Caractérisation et prévention de la neurotoxicité de l'oxaliplatine

par Laurence Gamelin

Thèse de doctorat en Pharmaco-toxicologie

Sous la direction de Alain Morel.

Le président du jury était Max Goyffon.

Le jury était composé de Dominique Choudat, Norbert Ifrah.

Les rapporteurs étaient Jordi Molgo, Jacques Robert.


  • Résumé

    L'oxaliplatine, utilisé en cancérologie, peut provoquer une neuropathie sensitive périphérique sévère. Nous avons suspecté la chélation du calcium ou du magnésium intraneuronaux par son métabolite l'oxalate, et son action sur des canaux ioniques. Nous avons montré que la neurotoxicité peut être prévenue par des perfusions de calcium et de magnésium. Nous avons caractérisé les effets de l'oxaliplatine et de l'oxalate sur certains canaux sodium. Dans une étude clinique, nous avons montré après perfusion d'oxaliplatine, l'augmentation de l'oxalate, des cations et d'acides aminés urinaires, impliqués dans le métabolisme de l'oxalate par l'alanine:glyoxylate aminotransférase. Nous avons recherché des polymorphismes de son gène et avons trouvé une liaison entre la présence d'un polymorphisme et la survenue d'une neurotoxicité sévère. Nous proposons une approche préventive, qui doit être validée et la détection des patients à risque de neurotoxicité.


  • Résumé

    Oxaliplatin, used in oncolgy, can induce a severe sensory neurotoxicity. We hypothesized that oxalate, an oxaliplatin metabolite could chelate calcium and/or magnesium in the neurone and could interact with ionic channels. We showed that calcium and magnesium infusions could prevent oxaliplatin-induced neurotoxicity. In parallel, in an electrophysiological study, we found that oxaliplatin interacts with certain voltage-gated sodium channels, probably through oxalate action. A study showed an increase of oxalate and cations urinary excretions after oxaliplatin infusion with some amino-acids, involved in oxalate metabolism. We looked for relevant polymorphisms of the alanine:glyoxylate aminotransferase and found a relation between a polymorphism and a severe neurotoxicity. We propose a simple therapeutic prevention, warranting further confirmation, and a detection of patients at risk of severe neurotoxicity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 143-156

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  • Bibliothèque : Muséum national d'histoire naturelle. Bibliothèque centrale.
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  • Cote : TH 128 214
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