Étude génétique et fonctionnelle de la glycoprotéine E2 du virus de l'hépatite C : implication dans l'interaction de l'enveloppe virale avec les cellules et dans les phénomènes de résistance au traitement

par Isabelle Vuillermoz

Thèse de doctorat en Biologie appliquée

Sous la direction de Christian Trépo.

Soutenue en 2004

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Le virus de l'hépatite C (VHC) pose un véritable problème de santé publique à l'heure actuelle. Il provoque en effet une infection chronique du foie chez 80 % des individus contaminés, qui prédispose à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Or, le traitement actuel combinant l'interféron (IFN) α et la ribavirine n'est efficace que chez la moitié des patients. Le VHC est caractérisé par une forte variabilité génétique qui jouerait un rôle important dans la persitance virale et la résistance au traitement. La glycoprotéine d'enveloppe E2, essentielle à l'entrée du virus dans la cellule, serait impliquée dans ces deux phénomènes. D'une part, son domaine PePHD lui permet in vitro d'inhiber la PKR, une kinase induite par l'IFNα et impliquée dans la défense antivirale non spécifique. Cependant, le rôle de ce domaine in vivo n'a jamais été confirmé. D'autre part, la variabilité importante de la région HVR1, un site majeur de neutralisation virale sur la protéine E2, permettrait au virus d'échapper à la réponse immune neutralisante. Cependant, certains résidus de cette région sont très conservés, suggérant un rôle biologique important mais qui n'a pas encore été identifié. En l'absence d'un système de culture du VHC, nous avons étudié la variabilité génétique du domaine PePHD chez de patients ayant un échappement viral sous bithérapie IFN-ribavirine, qui représente un modèle unique d'étude in vivo des facteurs de résitance au traitement (article 1). Nos résultats ont montré que le domaine PePHD n'était pas suffisant in vivo pour induire la résistance à l'IFN mais semblait prédisposer les virus de génotype 1 à cette résistance. De plus, nous avons mené une analyse fonctionnelle de la protéine E2 sauvage ou mutée sur 2 résidus très conservés de HVR1 (glycine406 et Thréonine385) par un test de fixation sur cellules d'hépatome en cytométrie en flux (article 2). Nos résultats suggèrent que ces résidus interviendraient plus dans le maintien de la conformation de HVR1 que dans l'interaction directe avec la surface cellulaire. Néanmoins, ils n'excluent pas un rôle dans une autre étape du processus d'entrée que l'attachement à la membrane cellulaire


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Informations

  • Détails : 244 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 453 réf. bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2004/192bis
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