Évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir les résistances virales lors de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B

par Anne-Carole Jacquard

Thèse de doctorat en Biologie appliquée

Sous la direction de Fabien Zoulim.

Soutenue en 2004

à Lyon 1 .

mots clés

• Virus de l'hépatite B
• Immunothérapie
• Thérapie génique
• ADN
• Antiviraux

Résumé

Nous avons évalué l'efficacité d'une bithérapie L-FMAU + FTC associée à une thérapie génique par l'IFNγ in vivo. L'activité antivirale du L-FMAU et du FTC est augmentée en combinaison, ce qui permet de réduire le pool d'ADNccc. Nous avons ensuite caractérisé l'efficacité antivirale d'un nouvel analogue de guanosine, le FLG. Nos résultats démontrent que le FLG-TP serait un terminateur de chaîne, inhibiteur compétitif de l'incorporation du dGTP naturel qui inhibe avec la même efficacité la réplication des VHB mutants résistants à la Lamivudine et/ou à l'Adéfovir in vitro. Enfin, nous avons caractérisé phénotypiquement, in vitro, une souche virale associant les mutations de résistance à la Lamivudine et à l'Adéfovir. Nos résultats indiquent que ce triple mutant est résistant à l'Adéfovir, à la Lamividine, à la bithérapie et présente une résistance croisée au β-L-FD4C, au FTC, et au L-FMAU. Le FLG reste la drogue la plus efficace contre la réplication du triple mutant

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