Développement de prodrogues : couplage de principes actifs sur des vecteurs de nature peptidique via des maillons bifonctionnels

par Cédric Castex

Thèse de doctorat en Chimie médicinale

Sous la direction de Roger Lahana et de Marc Lemaire.

Soutenue en 2004

à Lyon 1 .

mots clés

• Cancer -- Thèses et écrits académiques
• Cerveau -- Thèses et écrits académiques
• Promédicaments -- Thèses et écrits académiques

Résumé

La vectorisation de principes actifs par liaison à des séquences peptidiques permet de modifier leur comportement pharmacologique, et en particulier de traverser des membranes biologiques complexes telles que la barrière hémato-encéphalique. La conception de maillons chimiques ("linkers") intervient dans le couplage du vecteur à l'agent thérapeutique. Plusieurs principes actifs ont ainsi fait l'objet d'études de vectorisation via différents linkers. Des molécules comportant une liaison acylhydrazone (clivable en milieu acide), des liaisons ester ou de nature peptidique (clivables par diverses enzymes), ainsi qu'un linker dit "gâchette" (favorisant la libération de l'agent thérapeutique par un mécanisme intramoléculaire) ont été synthétisées. Les résultats de tests in vitro sont présentés pour chaque composé obtenu. Des propriétés cytotoxiques intéressantes ont notamment été démontrées pour certains conjugués de la 2-pyrrolinodoxorubicine et du méthotrexate

Titre traduit

Prodrug development. Conjugation of drugs to peptidic vectors via bifunctional linkers

Résumé

The vectorisation of therapeutic agents using peptidic sequences enables modifications of their pharmacological properties, and in particular their transport through complex biological membranes like the blood brain barrier. Chemical linkers have to designed in order to conjugate the vector to the drug. Several therapeutic agents have been vectorised using different linkers. Molecules including an acylhydrazone bond (cleavable in acidic medium), ester or amid bonds (cleavable by various enzymes), and a "trigger" linker (enabling the release of the therapeutic agent by an intramolecular mechanism) have been synthesized. Results of in vitro experiments are presented for each compound. In particular, promising cytotoxic properties have been demonstrated for some conjugates of 2-pyrrolinodoxorubicin and methotrexate