Pharmacocinétique et suivi thérapeutique pharmacologique du mycophénolate mofétil dans le traitement anti-rejet de greffe.

par Aurélie Prémaud

Thèse de doctorat en Biologie - Sciences - Santé. Médecine

Sous la direction de Annick Rousseau et de Pierre Marquet.

Soutenue en 2004

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le but de ce travail était d’étudier la pharmacocinétique (PK) de l’acide mycophénolique (AMP, métabolite actif du mycophénolate mofétil, Cellcept®) chez des patients transplantés rénaux afin de développer des outils d’ajustement individuel de la posologie du mycophénolate mofétil. Une méthode de chromatographie liquide - spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), spécifique et sensible, a été développée et validée pour le dosage de l’AMP et de son métabolite principal l’AMP-phenyl-glucuronide. L’analyse non-compartimentale a mis en évidence une grande diversité des profils de concentration individuels obtenus lors d’essais cliniques chez des patients transplantés rénaux de novo ou stables, et l’effet du délai post-transplantation sur leur évolution. L’utilisation d’une ou deux distribution(s) Gamma pour décrire la phase d’absorption du médicament a permis, grâce au logiciel MMF® développé dans l’équipe (Dr. Jean Debord), la modélisation efficace de ces profils complexes d’AMP, présentant fréquemment un deuxième pic de concentration d’intensité très variable. Une étude PK de population a également été réalisée par une approche paramétrique en une étape (NONMEM) afin de quantifier les variabilités inter- et intra- individuelles et d’identifier les covariables pouvant expliquer une partie de ces variabilités. Sur la base des modèles PK développés avec le logiciel MMF®, nous avons mis au point et validé des estimateurs bayesiens permettant de prédire les paramètres PK individuels au moyen de trois prélèvements sanguins. En parallèle, des équations estimant l’AUC0-12h de l’AMP à partir d’un nombre limité de concentrations sanguines ont été élaborées par régression linéaire multiple. Ces travaux ont fourni les outils nécessaires au Suivi Thérapeutique Pharmacologique du Cellcept® basé sur l’AUC0-12h de l’AMP dans la prévention du rejet aigu de greffe rénale, outils actuellement utilisés dans une étude clinique multicentrique

  • Titre traduit

    Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil in the prevention of allograft rejection


  • Résumé

    The aim of our work was to study the pharmacokinetics (PK) of mycophenolic acid (MPA, the active metabolite of mycophenolate mofetil, Cellcept ®) in renal transplant patients and to develop relevant tools for mycophenolate mofetil dose adjustment. A specific and sensitive liquid chromatography tandem-mass spectrometry method was developed and validated for the determination of MPA and its major metabolite MPAG (mycophenolic acid phenyl-glucuronide) in plasma. Large variations in MPA plasma concentration-time profiles were found in populations of de novo and stable renal transplant recipients. Pharmacokinetic models using one or two Gamma distribution(s), developed using in-house program (MMF ®, Dr. Jean Debord), accurately described the various types of MPA absorption profiles, frequently presenting a second ceontration peak of variable intensity. A population PK study using the NONMEM program was also performed in order to evaluate inter- and intra-individual variability and to determine the effects of different covariates on drug disposition. Bayesian estimators based on the PK models developed using the MMF ® program allowed accurate estimation of individual PK parameters using only three MPA plasma concentrations. Limited sampling strategies for MPA AUC 0-12h estimation by multiple linear regression were also developed. This study has provided relevant tools for therapeutic drug monitoring of Cellcept ® based on MPA AUC 0-12h in the prevention of acute rejection. These tools are currently used in a multi-center clinical trial

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (194 f.)
  • Notes : Reproduction de la thèse autorisée
  • Annexes : Bibliogr. f. 197-209

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible sous forme de reproduction pour le PEB
  • Cote : M2004310C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6543
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.