Les déterminants de la pathogénicité de Pseudomonas aeruginosa : vers de nouvelles thérapeutiques

par Karine Faure

Thèse de doctorat en Maladies infectieuses

Sous la direction de Benoît Guery.

Soutenue en 2004

à Lille 2 .


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  • Résumé

    L'agression pulmonaire aiguë induite par P. Aeruginosa est caractérisée par l'altération des mouvements liquidiens pulmonaires entraînant la constitution d'un �dème pulmonaire. Sur le plan cellulaire, la présence de phénomènes apoptotiques intra-pulmonaires a clairement été démontrée. Afin d'étudier la relation entre ces deux phénomènes, nous avons administré un inhibiteur à large spectre des caspases (Z-VAD. Fmk) chez des souris pneumoniques. Le traitement par Z-VAD. Fmk diminuait significative l'apoptose des cellules pulmonaires et améliorait les troubles de perméabilité endothéliale et la clairance liquidienne pulmonaire. L'expression des facteurs de virulence bactériens de même que l'immunité innée de l'hôte joue un rôle important dans la physiopathologie des infections aiguës. Le système de sécrétion de type III (SSTT) est un mécanisme d'intoxication cellulaire qui a été associé à la cytotoxicité de P. Aeruginosa, essentiellement par l'exotoxine U (ExoU). Nous avons évalué la contribution du SSTT dans la pathogenèse de l'agression pulmonaire et du sepsis sur un modèle de pneumonie aiguë chez des souris présentant une immunodépression relative par déficit du Toll-Like Receptor 4 (TLR4) (souris C3H/HeJ). Nous avons montré que le SSTT était le principal facteur impliqué dans l'agression pulmonaire et le sepsis. Cependant, la présence d'un TLR4 fonctionnel était essentielle à l'élimination de la bactérie pour prévenir l'apparition de l'agression pulmonaire fatale associée à une bactériémie. D'autre part, nous avons montré que l'exposition à une souche de P. Aeruginosa possédant un SSTT fonctionnel sans ExoU (CHA) et son mutant isogénique qui n'exprime pas le SSTT par mutation sur le promoteur ExsA (CHA-D1) était associée à une agression majeure de la barrière alvéolo-capillaire, une destruction massive les polynucléaires neutrophiles et une réponse inflammatoire locale exacerbée, responsable d'une mortalité élevée malgré l'absence d'ExoU. Un anticorps polyclonal anti-PcrV, protéine impliquée dans la translocation des toxines du SSTT de P. Aeruginosa, sur un modèle murin de pneumonie aiguë létale à P. Aeruginosa résultait en un taux de survie de 100%. Un anticorps monoclonal anti-PcrV (Mab166) a permis de montrer un potentiel protecteur vis-à-vis de l'agression pulmonaire et du choc septique chez le rat. Dans le but de cibler les souches de P. Aeruginosa exprimant le SSTT en clinique humaine, nous avons chercher une corrélation entre l'expression du SSTT et le sérogroupe de l'antigène O du lipopolysaccharide. Nous avons montré une association significative entre le sérotype O11 et ExoU. Les souches n'exprimant pas le SSTT étaient plus fréquemment non sérotypables. Aucune des souches O1 n'exprimaient ExoU.

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  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 105-120

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  • Cote : 50.379-2004-39
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