Régulation des gènes de mucines humaines et murines par le TGF-β et par les facteurs de transcription impliqués dans la différenciation gastro-intestinale

par Nicolas Jonckheere

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Isabelle Van Seuningen.

Soutenue en 2004

à Lille 2 .


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  • Résumé

    La mucine épithéliale transmembranaire MUC4, qui est un ligand potentiel de ErbB2, pourrait jouer un rôle dans la signalisation cellulaire médiée par cet oncogène. Cette mucine est sur-exprimée dans le cancer pancréatique alors qu'elle n'est pas exprimée dans le pancréas sain. Dans ce travail nous avons étudié la régulation de MUC4 par le TGF-b dans des différents modèles de cancer pancréatique afin de montrer s'il pouvait éventuellement servir de cible thérapeutique et/ou de marqueur pronostic/diagnostic. Nous avons montré que le TGF-b active l'expression de MUC4 dans les cellules pancréatiques différenciées via la voie Smad2/Smad4 mais aussi via les voies MAPK, PKC et PI3K lorsque la voie Smad n'est pas active. Dans les cellules pancréatiques indifférenciées, l'expression de MUC4 est réprimé par la désacétylation des histones. D'autre part, nous avons isolé, caractérisé et étudié la régulation de la région 5'-flanquante du gène murin Muc5ac afin d'établir les bases pour de futures études sur les modèles animaux et avoir une meilleure compréhension du rôle biologique de MUC5AC humain dans la physiopathologie des épithéliums. Nous montrons que le TGF-b induit l'expression de Muc5ac et que les facteurs Smad4 et Sp1 agissent de manière coopérative pour activer la transcription de ce gène. D'autre part, nous avons étudié la régulation des gènes MUC4 et MUC2 par les facteurs de transcription HNF-1/-3/-4, GATA-4/-5/-6 et Cdx-1/-2 responsables des programmes de différenciation cellulaire au cours du développement des organes dérivés de l'intestin primitif car MUC4 et MUC2 sont exprimés très tôt au cours du développement fœtal. Nos travaux, effectués dans différents modèles cellulaires, nous permettent de montrer que MUC4 est un gène cible de ces facteurs de transcription. Cette régulation est spécifique du type cellulaire et dépend du taux de différenciation. De plus, nous montrons que Cdx-1 et Cdx-2 activent l'expression du gène MUC2 dans des cellules cancéreuses gastriques et coliques. Enfin, nous avons isolé, caractérisé et étudié la régulation de la région 5'-flanquante du gène murin Muc5b. L'expression de Muc5b est régulé par les facteurs ubiquitaires Sp1 et USF-1 et par les facteurs impliqués dans la différenciation du tractus respiratoire GATA-4/-5/-6 alors qu'une corrélation inverse entre l'expression de MUC5B et TTF-1 a été mise en évidence dans certains cancers trachéo-bronchiques

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Informations

  • Détails : 1 vol. (177 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 151-177

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2004-27
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7643
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