Mécanismes de sensibilisation par voie aérienne : interactions entre cellules épithéliales bronchiques et cellules dendritiques

par Muriel Pichavant

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de André-Bernard Tonnel.

Soutenue en 2004

à Lille 2 .


  • Résumé

    Au niveau de la muqueuse respiratoire, la réponse immunitaire repose sur un réseau de surveillance établi par les cellules dendritiques (DC), localisées au sein de l'épithélium. Les DC sont des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles, jouant un rôle central dans le développement et l'orientation de la réponse immune. L'exposition à un agent microbien ou à un allergène entraîne un afflux de DC dans l'épithélium. Afin de déclencher une sensibilisation vis-à-vis de l'antigène au niveau des voies aériennes, l'exposition à un agent activateur simultanément à un antigène est nécessaire impliquant vraisemblablement l'activation des cellules épithéliales bronchiques (CEB). Pour tester cette hypothèse, leur rôle dans la régulation de l'homéostasie et des fonctions des DC a été évalué en réponse à un agent vaccinal d'origine bactérienne : le kpOmpA, et à un pneumallergène : Der p1. Le kpOmpA, protéine membranaire de Klebsiella pneumoniae, active les macrophages et les DC, et possède des propriétés immunomodulatrices. Nos résultats montrent que l'instillation de kpOmpA déclenche une réponse immune innée, via l'épithélium, en recrutant des neutrophiles. Les CEB activées par kpOmpA sont aussi capables de recruter des précurseurs de DC myéloïdes et de favoriser leur processus de différenciation/maturation. Cette étude démontre la participation active des CEB au développement de la réaction immunitaire, et leur rôle dans la transition entre l'immunité innée et l'immunité acquise. Comme Der p1, allergène à activité protéasique de Dermatophagoïdes pteronyssinus, est capable d'induire une sensibilisation par voie aérienne chez les sujets atopiques, nous avons évalué les interactions DC/CEB, en comparant les CEB issues de sujets sains (NA) et de patients allergiques asthmatiques (AA). Les résultats obtenus indiquent que dans les deux groupes, les CEB produisent les chimiokines CCL2, CCL5 et CXCL10 en réponse à Der p1, alors que les AA sécrètent du CCL20 en plus. Chez les AA, ceci a pour conséquences d'induire la migration des cellules de Langerhans en plus de la migration des DC dérivées des monocytes, présentes également chez les NA. Cette action de Der p1 dépend de son activité protéasique sur les CEB et pourrait intervenir dans le processus de sensibilisation responsable de la pathologie asthmatique, par le biais du recrutement sélectif d'une sous-population de DC. Ce travail de thèse a permis de montrer que les CEB participent à l'homéostasie du pool de DC pulmonaires et à leur processus de différenciation/maturation, ce qui pourrait influencer le développement et la polarisation des réponses immunes. Ainsi, l'épithélium bronchique représente une cible potentielle dans les processus de vaccination visant la muqueuse respiratoire.


  • Résumé

    Mucosal immune response depends on the surveillance network established by dendritic cells (DC), located within airway epithelium. DC are professionnal antigen presenting cells, which play a key role in the development and the polarization of immune responses. Exposure to microbial products or allergens increases the number of DC within bronchial epithelium. Moreover, airway sensitization to allergens depends on the presence of pathogen-associated molecular patterns, involving probably bronchial epithelial cell (BEC) activation. To test this hypothesis, we analyzed the crosstalk between BEC and DC in response to a potent vaccinal agent: KpOmpA and to an aeroallergen: Der p1. KpOmpA, an outer membrane protein from Klebsiella pneumoniae, activates macrophages and DC, and has immunomodulatory properties. Our results show that KpOmpA-activated BEC take part to innate immune response through the recruitment of neutrophils. Moreover, BEC trigger the migration of myeloid DC precursors and favor their differentiation/maturation. This study demonstrates the role of BEC in the development of innate and adaptive immune responses after PAMP exposure. Since Der p1, a cystein protease allergen from Dermatophagoïdes pteronyssinus, is able to induce airway sensitization of atopic patients, we evaluated interactions between BEC from non atopic (NA) and allergic asthmatic (AA) donors and DC. Der p1 triggers CCL2, CCL5 and CXCL10 production in both groups, whereas CCL20 is only induced with AA BEC. Langerhans cell precursors are recruited by AA BEC, in addition to monocyte-derived DC precursors which are recruited in both groups. This mechanism of airway sensitization to Der p1 probably implicate the selective recruitment of a DC sub-population. These data show that BEC participate to the development of the immune response through their capacity to regulate the homeostasis of airway DC, and their differentiation/maturation. Thus, bronchial epithelium targeting and activation could be important in vaccination process via airway mucosa.

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  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 128-153

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2004-18
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