Rôle et expression du récepteur opioïde µ au cours de l'inflammation intestinale

par David Philippe

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Pierre Desreumaux.

Soutenue en 2004

à Lille 2 .


  • Résumé

    L'activation du récepteur µ pour les opioïdes (MOR) dans l'intestin diminue la motricité tout en exerçant un puissant effet analgésique. Plusieurs études réalisées in vitro suggèrent que ce récepteur serait également impliqué dans la régulation de l'inflammation. Le but de notre travail était d'étudier le rôle et la régulation de MOR au niveau du côlon au cours de processus inflammatoires. Notre étude a montré que (1) l'administration préventive ou curative d'agonistes de MOR entraînait une diminution significative par rapport au placebo des scores macroscopiques, des scores histologiques et des concentrations de MPO, d'ARNm du TNFa et de l'IL-1b, (2) Les souris MOR-/- développaient une colite nécrosante sévère et diffuse, rapidement fatale. (3) L'injection curative des agonistes permettait de limiter les lésions du côlon par une action anti-proliférative sur les lymphocytes CD45RBHigh. La rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC) sont deux maladies inflammatoires intestinales (MICI) dont l'étiologie est inconnue. Nous avons observé que la principale source de MOR dans l'intestin de témoins sains et de patients atteints de MICI étaient les macrophages, les lymphocytes T CD4 et CD8+ ainsi que le système nerveux entérique. Au cours de l'inflammation, les MOR étaient surexprimés par les cellules mononuclées du sang périphérique et de la lamina propria intestinale de patients atteints de MICI par rapport à des patients témoins. Cette augmentation de l'expression de MOR était corrélée aux taux d'ARNm du TNFa chez les patients atteints de MICI et dépendante de la voie de transduction du signal NF-kB. Enfin un effet anti-inflammatoire du à l'activation de MOR a été mis en évidence à partir de biopsies humaines de patients atteints de MICI impliquant une action sur les lymphocytes CD4+, cellules clefs dans la physiopathologie des MICI. L'activation des MOR exerce un puissant effet anti-inflammatoire in vivo chez la souris et ex vivo chez l'homme. L'effet combiné des agonistes sélectifs sur la motricité, la douleur abdominale et l'inflammation pourrait rendre attrayant leur utilisation thérapeutique dans les MICI.


  • Résumé

    The principal roles of µ opioid receptor (MOR) agonists are analgesia, inhibition of intestinal motility and secretions. More recently, immunoregulation and anti-inflammatory functions have been described in vitro. In a first study, we evaluated the involvement of MOR in intestinal inflammation. These experiments revealed a reduction of colitis by the administration of both MOR agonists (DALDA and DAMGO), reflected by increased survival rates, an improvement of the different biological parameters and an inhibition of T cells proliferation. Moreover, MOR-/- mice displayed an increased susceptibility to TNBS-induced colitis compared to WT mice. Ulcerative colitis and Crohn's disease are the main human inflammatory bowel diseases (IBD), characterized by unknown etiology and no curative treatment is available to date. We observed that the principal source of MOR in healthy controls and IBD patients intestine were macrophages, CD4+ and CD8+ T lymphocytes, as well as enteric nervous system. During inflammatory process, MOR were overexpressed by the peripheral blood and intestinal lamina propria mononuclear cells of IBD patients compared to control patients. This MOR overexpression was correlated with the TNFa mRNA levels in IBD patients and dependent of the NF-kB transduction pathway. Moreover, anti-inflammatory properties of MOR agonists were highlighted by using human biopsies of IBD patients, implying an involvement on the CD4+ T cells as major key cells in the IBD physiopathology. To conclude, we have shown that MOR activation exerts a powerful anti-inflammatory effect in vivo in mice and ex vivo in human. Combined properties of the selective agonists on motility, abdominal pain and inflammation could offer new strategies in the treatment of IBD.

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