Stress oxydant et inflammation : cibles pharmacologiques de la neuroprotection

par Patrick Gele

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Régis Bordet.

Soutenue en 2004

à Lille 2 .


  • Résumé

    Le stress oxydant et l'inflammation sont deux processus délétères, souvent indissociables, impliqués dans de nombreuses pathologies. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à leur implication dans plusieurs modèles physiopathologiques cérébraux. Au décours de l'ischémie reperfusion cérébrale, ces deux processus conduisent à la genèse des lésions neuronales et vasculaires. Nous sommes intéressés à un traitement préventif par fénofibrate. Les effets neuroprotecteur, antioxydant et antiinflammatoire ont été démontré chez les souris invalidées pour le gène de l'apolipoprotéine E, avant d'être étendu aux souris " sauvages ". L'effet neuroportecteur observé a été démontré comme nécessitant la présence de PPARalpha. L'augmentation des défenses antioxydantes du parenchyme et l'effet antiinflammatoire vasculaire observés sous fénofibrate ont été étudiés dans un modèle de neurodégénérescence chronique, la Maladie de Parkinson. Un traitement chronique par fénofibrate permet de rendre les neurones dopaminergiques plus résistant aux différentes toxines pro-oxydantes étudiées permettant la genèse de la maladie de Parkinson. Démontrée de manière préventive, nous sommes intéressés également à la neuroprotection aiguë des agonistes de PPARα. De même nous avons montré que l'administration aiguë de simvastatine, une molécule déjà étudiées pour ses propriétés neuroprotectrices chronique, pouvait également diminuer la taille de l'infarctus cérébral chez les animaux traités. Enfin dans un dernier temps, nous nous sommes penchés sur les complications hémorragiques de la thrombolyse et avons démontré le rôle délétère des produits de dégradation de la fibrine. Ces résultats expérimentaux basés sur des produits déjà utilisés en clinique laissent envisager à moyen terme une application à l'Homme.


  • Résumé

    Oxidative stress and inflammation are two noxious mechanisms involved in several pathologies. In the current work, we focused on several cerebral physiopathological animal models. After a cerebral ischemia-reperfusion injury, these two mechanisms leads to neuronal and vascular injuries. We hypothesize that a chronic fenofibrate treatment could exert a neuroprotective effect, according to its anti-oxidative and anti-inflammatory properties. The effect was demonstrated in Apolipoprotein E deficient mice, before to be explored in wild-type animals. PPARα was required for the neuroprotective effect of fénofibrate. The increase of antio-oxydative defenses and the vascular anti-inflammatory effect under fénofibrate treatment were evaluated in a neurodegenerative disease, the Parkinson's disease. A chronic treatment by fenofibrate made the dopaminergic neurons more resistant to the pro-oxidative toxin MPTP. Demonstrated with a chronic treatment, we were interested in the acute neuroprotection by PPARα agonists administration, which could diminish the cerebral infracted volume. We also demonstrated a such effect for simvastatine, already kown for its chronic treatment induced-neuroprotection. At last, we focused on the hemorrhagic transformation during thrombolysis and we demonstrate the deleterious effect of the thrombolysis products. The experimental results, based on clinically used chemicals, should permit an expected application to Human in a middle dated term.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (129-[24] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 109-127

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2004-16
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6343
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