Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de composés diaryles originaux, potentiellement inhibiteurs mixtes COX -2/5-LOX

par Aurélie Ducrocq

Thèse de doctorat en Chimie organique et macromoléculaire

Sous la direction de Jean-Pierre Hénichart.

Soutenue en 2004

à Lille 1 .


  • Résumé

    Le cancer étant la deuxième cause de mortalité dans les pays industrialisés après les maladies cardiovasculaires, de nombreuses stratégies thérapeutiques sont élaborées pour le combattre. Actuellement, un nouvel axe de recherche prometteur se développe autour des deux principales enzymes de métabolisation de l'acide arachidonique : la cyclooxygénase-2 (COX-2) et la 5-lipoxygénase (5-LOX). En effet, celles-ci sont surexprimées dans de nombreuses tumeurs et certains de leurs inhibiteurs présentent des activités proapoptotique et/ou antiangiogénique marquées. À partir des structures du Celecoxib, inhibiteur sélectif COX-2 réputé pour son activité antitumorale, et d'inhibiteurs 5-LOX de référence (ZD-2138 et chélateurs de fer), nous avons élaboré de nouveaux composés, potentiellement inhibiteurs mixtes COX-2/5-LOX à caractère antiprolifératif. L'originalité de notre conception réside dans le choix d'un noyau central non aromatique chiral : un chaînon saturé β-aminoalcool qui est ensuite rigidifié par formation d'hétérocycles azotés à 3 (aziridines), 4 (azétidines, azétidinones), 5 (pyrrolidines) ou 6 (morpholinediones, morpholinones) sommets. Après une étude de modélisation moléculaire validant nos hypothèses, la synthèse des composés a été mise au point et leur stéréochimie précisée. Dans ce mémoire, nous détaillons particulièrement les différentes stratégies de synthèse entreprises pour former les hétérocycles, ainsi que les produits obtenus et les mécanismes réactionnels mis en jeu. L'activité inhibitrice COX-2/5-LOX des composés a été déterminée grâce à un modèle global sur sang total et leur cytotoxicité a été évaluée sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses. Ces résultats nous permettent d'établir des relations structure-activité, de préciser le concept d'inhibiteur mixte et de proposer de nouvelles structures.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and pharmacological evaluation of original diarylcompounds, as potential dual COX-2/5-LOX inhibitors


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Informations

  • Détails : 1 vol. (243 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 221-243

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  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-2004-141
  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
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