Approches synthétiques d’un métabolite de caroténoïdes, isolé de l’algue Skeletonema Costatum, actif sur les tumeurs solides

par Delphine Ménard

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Pascal Gosselin.

Soutenue en 2004

à Le Mans .


  • Résumé

    La thérapeutique anticancéreuse est toujours en quête de nouvelles molécules sélectives et efficaces. Le milieu naturel en est le principal réservoir et son exploitation remonte à des temps anciens. L’exploration du milieu marin est quant à elle plus récente. Son potentiel est très vaste et de nombreux médicaments d’origine marine sont aujourd’hui commercialisés. A ce titre, une molécule issue de la dégradation de caroténoïdes a été isolée par l’IFREMER d’une algue marine : Skeletonema Costatum. Son potentiel cytotoxique en fait une cible très intéressante notamment dans la lutte contre certains cancers. Le premier des objectifs de ce travail a été de synthétiser cette molécule en quantité importante, puisqu’en effet 3 m3 de culture sont nécessaires à l’extraction de seulement 20 mg de produit. Dans un second temps, une étude stéréochimique devra nous permettre de déterminer exactement la configuration relative de la molécule cible, celle-ci étant à ce jour inconnue, et ainsi permettre la réalisation de nouveaux tests biologiques. La synthèse totale passe tout d’abord par un intermédiaire clé : le 4-hydroxy-2,2-diméthyl-6-méthylènecyclohexanecarbaldéhyde obtenu sous forme d’éther silylé après 10 étapes et un rendement global de 7 %. Une fonctionnalisation ultérieure de cet intermédiaire est nécessaire pour obtenir la molécule désirée d’une part au niveau de l’aldéhyde et d’autre part au niveau de l’insaturation exocyclique. L’introduction de la chaîne latérale pour conduire à l’enchaînement -dicétone a été envisagée de diverses manières en passant par plusieurs intermédiaires. Les essais de fonctionnalisation de l’aldéhyde par la réaction d’aldolisation en milieu basique ou de type Mukaiyama par utilisation de différents acides de Lewis ont échoués. La formation de composés inattendus comme des dérivés furaniques ont été obtenus en hydratant la fonction alcyne terminale d’un intermédiaire hydroxyacétylénique. Seuls les intermédiaires cétosulfoniques et -oxy--diazocarbonylés, issus respectivement de la condensation de l’anion du phénylsulfinylpropanone et de la diazoacétone ont permis l’accès à la -dicétone. L’introduction d’un alcool tertiaire au niveau de l’alcène exocyclique a été testée sur différents synthons provenant de la modification fonctionnelle de l’aldéhyde intermédiaire. Cette étape, nécessairement antérieure à l’introduction de la chaîne latérale, a réussi par époxydation suivie de l’ouverture par LiAlH4 de l’époxyde formé. La non sélectivité de la réaction d’époxydation a conduit à quatre diastéréoisomères qui ont pu être séparés dans la suite de la synthèse et conduire pour deux d’entre eux, après aménagement fonctionnel à deux stéréoisomères de la cible finale. Les analyses stéréochimiques de chacun de ces diastéréomères nous ont ainsi permis de déterminer la configuration de l’une des molécules isolées. Des tests biologiques permettront par la suite d’attribuer à chacune de ces molécules une activité propre en vue d’une application biomédicale.


  • Résumé

    New selective and effective molecules are essential in cancer chemotherapeutic. Nature is the first source and its exploration began a long time ago. Potential of the marine’s world is large and nowadays, lot of drugs which comes from ocean are used. So, a new molecule which comes from carotenoid metabolite degradation was isolated by IFREMER from seaweed Skeletonema Costatum. Its potent cytotoxicity is attractive in cancer fighting. We have first to synthesize this molecule in large scale in order to carry out new biological tests. Indeed, 3 m3 of seaweeds give only 20 mg of product. In a second time, stereochemistry study has to determine the unknown relative configuration. The 4-(tert-butyl-diméthylsilanyloxy)-2,2-dimethyl-6-methylene-cyclohexanecarbal-dehyde intermediate was obtained in a 7% yields over 10 steps. Next, functionalisation of the aldehyde and of the exocyclic alkene is necessary to obtain the desired molecule. Direct and indirect introduction of the -dicarbonyl chain have been studied starting from the available aldehyde. The first way based on aldolisation catalysed by Lewis acid or in basic conditions has failed. Indirect functionalisation of acetylenics via hydration of propargylic alcohol or ketone led to unexpected aldehydic or furanic compounds. Only anionic condensation of diazoacetone or 1-phenylsulfonylpropanone leads us to 1,3-diketone. Next, investigations about tertiary alcohol introduction on different functionalized aldehydes have been studied by acid hydration and oxymercuration-demercuration but were unsuccessful. This introduction had to be done before 1,3-diketone’s one, in the reduce form of the key aldehyde intermediate. So, only non stereoselective epoxidation led us to four diastereomers after reduction of the epoxyde group by LiAlH4. Finally, two diastereomers among four of the final molecule have been isolated after functionalisation. Biological tests could credit on these molecules own activity for biomedical applies.

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Informations

  • Détails : 176 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 171-176

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  • Bibliothèque : Université du Maine. Service commun de documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2004LEMA1017
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