Etude de la réponse cellulaire et moléculaire des cellules souches et progéniteurs hématopoïetiques aux radiations ionisantes : implication pour la mise en place d'une thérapie cellulaire de l'aplasie médullaire radio-induite

par Frédéric Mourcin

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Jean-Jacques Sotto.

Soutenue en 2004

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    De nouveaux traitements de l'aplasie médullaire radio-induite (RI) fondés sur la lutte in vitro, voire in vivo, contre l'apoptose des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) sont actuellement à l'étude. Ces approches sont en grande partie fondées sur le caractère hétérogène des irradiations accidentelles qui se traduit par une épargne relative des CSPH. Ainsi la thérapie cellulaire autologue (TCA) consisterait en la collecte puis la mise en culture (6-7 jours) des CSPH résiduels dans un but de greffe. Dans ce cadre notre travail a porté d'abord sur l'étude des mécanismes fondamentaux de l'apoptose RI des CSPH avant d'aborder l'optimisation de la TCA. Pour cette étude nous avons utilisé un modèle d'irradiation in vitro des cellules CD34+ de primate non humain. Concernant les mécanismes fondamentaux de l'apoptose RI, nos résultats confirment pour les CSPH la complexité des mécanismes de la réponse moléculaire et cellulaire à l'irradiation, notamment en terme de cycle cellulaire et d'apoptose. Les caspases 1 et 6 semblent jouer un rôle fondamental comme effecteurs terminaux. Concernant la culture de cellules CD34+ irradiées nos résultats montrent que 1) la sélection négative des CSPH résiduels apoptotiques avant mise en culture n'apporte pas de bénéfice en terme de rendement d'expansion 2) l'expansion de cellules CD34+ irradiées à la dose 4Gy peut être envisagée uniquement en présence d'un soutien stromal de type Dexter ou de cellules souches mésenchymateuses 3) l'addition séquentielle d'un inhibiteur de l'hématopoïèse, le TNF-a, à une combinaison activatrice réduit l'apoptose et favorise l'expansion ultérieure des cellules CD34+ irradiées


  • Pas de résumé disponible.

  • Titre traduit

    Study of the cellular and molecular response of the hematopoietic stem and progenitor cells to ionised radiation: involvement for the implementation of the cellular therapy of radiation-induced bone marrow aplasia.


  • Résumé

    New treatments of radio-induced bone marrow aplasia were based on the apoptosis reduction (in vivo or in vitro) of the hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC). These approaches were founded on the heterogeneity of irradiation injury, which preserves some HSPC. The autologous cell therapy (ACT) is based on: the collect of residual HSPC and then on a phase of in vitro culture (6 to 7 days) ir the final goal to graft these expanded cells. Our work has consisted to study the fundamental mechanism of radio-induced apoptosis of HSPC before to optimise the ACT. We have used an in vitro model of irradiation of CD34+ cells come from non-human primate. Our results show a complexity of mechanisms that has been implicated in the molecular and cellular response, in case of cell cycle and apoptosis. But Caspases 1 and 6 was seen to play an important role in terms of final effectors. The cultures of irradiated cells show that 1 the negative selection of apoptotic residual HSPC before cell culture did not improve the expansion rate 2) the expansion of 4Gy irradiate CD34+ cells can only be considered with a support stromal has weil has Dexter or Mesenchymal Stem Cells 3) the sequential addition of an inhibitory of haematopoiesis (TNF-a) with a cocktail activation reduce apoptosis and increased expansion of CD34+ irradiated cells. Finally this study 1) suggest different molecular targets for new anti-apoptotic treatments and 2) show the difficulty to used the ACT in the case of an accidental irradiation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (255 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 160-173

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS04/GRE1/0234
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS04/GRE1/0234/D
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