Mycobacterium tuberculosis thymidylate kinase : structural studies of the catalytic mechanism

par Emanuela Fioravanti

Thèse de doctorat en Biologie structurale et nanobiologie

Sous la direction de Dominique Bourgeois.

Soutenue en 2004

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .

mots clés

Résumé

La tuberculose (TB) est la cause principale de décès par maladie infectieuse dans le monde. L'identification de cibles possibles pour le développement de drogues contre la TB est une nécessité prioritaire. L'enzyme thymidylate kinase (TMPK), responsable de la phosphorylation ATP-dependante de la désoxythymidine-5'monophosphate (TMP), représente une cible possible. Huit structures du processus réactionnel ont été obtenues et indiquent que la fermeture du site actif de la TMPKMtub, associée à la fixation du substrat, et la catalyse qui suit, sont couplées à la fixation d'un ion magnésium que coordonne le TMP. L'arrangement structural du site actif de la TMPKMtub confère des propriétés uniques à cette enzyme. En particulier, le 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-monophosphate (AZT-MP) est un inhibiteur de la TMPKMtub. La structure du complexe TMPKMtub-AZT-MP explique le mécanisme d'inhibition. Le groupe azido de l'AZT-MP déplace l'ion métallique et la réaction ne peut plus avoir lieu.

Titre traduit

Mycobacterium tuberculosis thymidylate kinase : structural studies of the catalytic mechanism

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