Thèse soutenue

Mycobacterium tuberculosis thymidylate kinase : structural studies of the catalytic mechanism

EN
Auteur / Autrice : Emanuela Fioravanti
Direction : Dominique Bourgeois
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie structurale et nanobiologie
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble, Isère, France ; 1971-2015)

Résumé

FR

La tuberculose (TB) est la cause principale de décès par maladie infectieuse dans le monde. L'identification de cibles possibles pour le développement de drogues contre la TB est une nécessité prioritaire. L'enzyme thymidylate kinase (TMPK), responsable de la phosphorylation ATP-dependante de la désoxythymidine-5'monophosphate (TMP), représente une cible possible. Huit structures du processus réactionnel ont été obtenues et indiquent que la fermeture du site actif de la TMPKMtub, associée à la fixation du substrat, et la catalyse qui suit, sont couplées à la fixation d'un ion magnésium que coordonne le TMP. L'arrangement structural du site actif de la TMPKMtub confère des propriétés uniques à cette enzyme. En particulier, le 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-monophosphate (AZT-MP) est un inhibiteur de la TMPKMtub. La structure du complexe TMPKMtub-AZT-MP explique le mécanisme d'inhibition. Le groupe azido de l'AZT-MP déplace l'ion métallique et la réaction ne peut plus avoir lieu.