Expression dans le leucocyte et le muscle de la sous-unité alpha d'HIF-1 et de son antisens naturel chez des athlètes de haut niveau entraînés en hypoxie

par Rémi Mounier

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Nicole Fellmann et de Eric Clottes.

Soutenue en 2004

à Clermont-Ferrand 1 .


  • Résumé

    Les adaptations au stress hypoxique impliquent une protéine induite par l’hypoxie : HIF (Hypoxia Inducible Factor). La stabilisation et l’activation de ce facteur de transcription jouent un rôle central en régulant plusieurs gènes dont les produits permettent les adaptations cellulaires, métaboliques et physiologiques au manque d’oxygène. En outre, l’exposition à l’hypoxie lors de l’entraînement chez les sportifs endurants est fréquente dans le but, entre autres, d’améliorer la capacité de transport de l’oxygène. Cependant, les réponses adaptatives à un environnement appauvri en oxygène sont très différentes selon les individus, ce qui conditionne les possibilités d’amélioration de la performance et les risques potentiels propres à l’exposition à l’hypoxie. Les buts de notre étude seront, chez des athlètes de haut-niveau (n=41) soumis à un entraînement associé à l’hypoxie : 1) de déterminer après des tests d’hypoxie aiguë (repos ou exercice) certains paramètres au niveau moléculaire (expression génique d’HIF-1α et du facteur de croissance vEGF) sur le leucocyte dans le but de prédire la tolérance et l’efficacité d’un tel entraînement; 2) d’évaluer, à posteriori, les modifications à l’échelle moléculaire (expression génique d’HIF-1α et des facteurs de croissance vEGF) observées sur la fibre musculaire (vastus lateralis). La comparaison avec les mêmes marqueurs mesurés sur le leucocyte permettra de savoir si ces réponses au niveau sanguin d’accès moins invasif sont le reflet des changements au niveau musculaire. Les principaux résultats sont : 1) une grande variabilité des réponses au niveau moléculaire (ARNm d’HIF-1α, de -84% à +1292%) comme au niveau des paramètres hématologiques (Erythropoïétine, Hémoglobine, Hématocrite et volume érythrocytaire). Cependant, l’absence de corrélation entre ces différents paramètres ne permet pas d’utiliser ces marqueurs moléculaires pour la prédiction des bons et mauvais répondeurs; 2) les excellentes corrélations entre les transcrits d’HIF-1α et de son antisens naturel (aHIF) ainsi qu’entre leurs variations aux tests d’hypoxie aiguë mettent en évidence une boucle de régulation d’HIF-1 au niveau leucocytaire; 3) la diminution significative d’HIF-1α sous l’influence de l’entraînement couplé à l’hypoxie observée uniquement au niveau du muscle et non des leucocytes semble indiquer que la transcription de ce gène est différente entre les tissus et est sous l’influence d’autres facteurs que l’hypoxie


  • Résumé

    Hypoxia-Inductible Factor-1 (HIF-1) is the key component responsible for the overexpression under hypoxic conditions of over 70 genes involved in various physiological processes allowing optimal cellular adaptations to a low oxygen pressure (erythropoiesis, angiogenesis, glucose metabolism…). This protein is not detected under normoxic conditions because of a proteasomal degradation of its alpha-subunit (HIF-1α) consecutive to prolyl hydroxylations and VHL-E3 ubiquitin ligase-dependent ubiquitinylation. Training associated with hypoxia is frequently used by endurance athletes in a attempt to improve oxygen transport and beneficial responses. However, wide intersubject variability in hypoxia acclimatization is reported in particular for hematological responses. In this study, five groups of high-level athletes (n=41) were submitted to hypoxia exposure during either their resting periods or their exercise sessions during their training. The purposes were 1) to check whether HIF-1α and its natural antisens, and vascular Endothelial Growth Factor (vEGF) express in leukocyte; 2) to determine in leukocytes before training whether these molecular parameter variations after acute hypoxia tests (at rest and during exercise) should allow to detect “responders” and “non-responders” for hematological responses; 3) to evaluate whether the changes of these molecular markers observed after training in leukocytes were similar to those in muscle (vastus lateralis). As for hematological parameters in response to training, large interindividual variability was found in leukocyte gene expression after the hypoxia tests (variations of HIF-1α mRNA amounts before and after the hypoxic test, -84% to +1292%). There were no correlations between these molecular markers and hematological changes after training; 2) the significant correlations between HIF-1 mRNA and natural antisens of HIF-1α (aHIF) expressions and their variations after hypoxic tests suggest a negative loop of regulation of HIF-1α expression at a post transcriptional level; 3) the significantly decrease in HIF-1mRNA in muscle after hypoxic training was not found in leukocytes, indicating that the transcriptional and post-transcriptional regulations of the hif-1α gene are different in muscle and leukocytes.

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Informations

  • Détails : 2 vol. (152 + 90 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 61-90

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  • Bibliothèque : Université Clermont Auvergne. Bibliothèque de Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Cote : MFTH 6529
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