N-arylations métallo-catalysées de 3-aminopyrrolidines et pipéridines : Etude de la (stéréo)sélectivité de la réaction

par Ludovic Jean

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Marie-Claire Lasne.

Soutenue en 2004

à Caen .


  • Résumé

    Les 3-(N-arylamino)pyrrolidines et pipéridines, précurseurs de molécules biologiquement actives sont des base chirales originales (formation de complexes rigides avec les métaux). Une synthèse rapide, simple et efficace des 3-amino-1-benzylpyrrolidine et pipéridine a été développée via un réarrangement (Hofmann ou Curtius) de l'amide ou de l'hydrazide correspondant. La N-arylation pallado-catalysée des 3-aminopipéridine et pyrrolidine est réalisée avec une excellente sélectivité sur l'amine secondaire. Parmi les métaux testés (Ni, Cu, Pd) pour l'arylation des amines protégées en 1, le palladium est le plus performant. Les couplages dépendent de la substitution de l'azote et du ligand. Seuls les Xantphos et BINAP, à 100ʿC, avec les bromures d'aryle, et les monophosphines de Buchwald, à 100ʿC avec les chlorures d'aryle, conduisent à des rendements supérieurs à 85%. Les meilleures conditions ont été utilisées pour synthétiser les arylamines énantiopures. L'énantiodiscrimination observée lors des arylaminations, dans des conditions de dédoublement cinétique (halogénure/amine : 0,5/1) est modeste. La N-Boc-3-aminopipéridine conduit au dérivé N-phényl avec un facteur de sélectivité de 1,88. Le ligand, la source de palladium, le mode d'addition de l'halogénure, le substituant sur l'azote endocyclique apparaissent comme les paramètres influents de la réaction. Le couplage d'une 3-aminopyrrolidine comportant une copule chirale est réalisé avec une diastéréosélection de 24 %. Un nouveau ligand de structure biphényle et comportant un bras aminé chiral s'est avéré efficace pour la N-arylation sans toutefois induire une énantiodiscrimination.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (259 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 243-259

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