Développement d'une forme à libération prolongée destinée aux traitements chroniques par voie intrathécale : application aux microsphères de baclofène en vue du traitement des spasticités sévères

par Frédéric Lagarce

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Jean-Pierre Benoît.

Soutenue en 2004

à Angers .


  • Résumé

    L'administration chronique, de substances neuro-actives aux structures spinales, ne peut être aujourd'hui réalisée que grâce à des pompes implantées dans le corps du patient et reliées à des cathéters spinaux. Cette technique comporte des inconvénients qui pourraient être évités par implantation d'une forme médicamenteuse qui libérerait la substance active de façon contrôlée pendant plusieurs mois. Après une réflexion sur les différentes pistes poursuivies ces dernières années pour augmenter le temps de résidence de molécules au sein des structures spinales, nous décrivons la fabrication de microsphères biodégradables de baclofène répondant à des critères qui permettront leur développement à l'échelle industrielle. Les microsphères ont subi des contrôles de qualités spécifiques in vitro. La durée d'action des microsphères a ensuite été évaluée sur un modèle animal (lapin New-Zealand) que nous avons mis au point. Le suivi de la libération du baclofène a été réalisé chez la chèvre Saanen après développement d'un modèle pharmacocinétique pertinent. La tolérance et la toxicité de ces nouvelles microparticules ont été évaluées ex vivo (cultures cellulaires) puis in vivo pendant 4 mois. Un système permettant de limiter la libération lors des premières heures a par ailleurs été recherché. Différentes solutions ont été évaluées in vivo et in vitro. Ce travail réalise la preuve de concept de l'administration médicamenteuse chronique par voie intrathécale à l'aide d'implants microparticulaires. Toutefois, certains problèmes subsistent comme la tolérance tissulaire à long terme ou une trop forte mise à disposition du baclofène lors du premier jour après implantation.


  • Résumé

    Chronic administration of neuro-active substances to spinal structures, can nowadays only be performed with implanted pumps connected to indwelling catheters. This technique has some drawbacks which could be avoided by implanting a sustained release dosage form which could control the delivery of the drug during a few months. Following an overview on the explored ways to enhance the residence time of drugs after spinal delivery, we describe the preparation of biodegradable baclofen-loaded-microspheres displaying features which could permit their industrial development. Specific in vitro quality controls have been performed on the microparticle batches. The duration of microsphere pharmacologic action has then been investigated in a model (New-Zealand rabbit) of baclofen activity developed for this purpose. The follow-up of baclofen release in vivo has been performed in Saanen goats after the implementation of a relevant pharmacokinetic model. Tolerance and toxicity of these new microparticles have been evaluated ex vivo (cellular culture) and in vivo during four months. A system allowing a reduction of the burst effect was also studied. Different solutions have been evaluated in vitro and in vivo. This works makes the proof of concept of chronic spinal drug delivery with microparticulate implants. However, a few remaining issues such as a residual burst effect and a significative tissular reaction after 4 months remain to be solved.

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Informations

  • Détails : 189 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr. en fin de chap.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6696
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