Synthèse énantiosélective de motifs rigidificateurs du squelette peptidique

par Nicolas Franceschini

Thèse de doctorat en Chimie fine. Chimie thérapeutique

Sous la direction de Dominique Guillaume.

Soutenue en 2004

à Amiens .

mots clés

• Peptides -- synthèse chimique
• Chimie pharmaceutique
• Traitement médicamenteux
• Chimie pharmaceutique

Résumé

Ce travail a pour objet la synthèse énantiosélective de motifs 2-oxopipérazines 3-substitués en vue de les incorporer dans des analogues peptidiques à visée anti-tumorale. La stratégie choisie permet de contrôler la configuration absolue de deux carbones asymétriques. Celle du premier carbone asymétrique repose sur l'alkylation diastéréosélective en C-3 d'une 1-(2'-hydroxyéthyl)-2-oxopipérazine. Un jeu d'oxydation sélective permet de contrôler la configuration absolue du second carbone asymétrique en C-1' autorisant l'accès à tous les stéréoisomères possibles. Ces travaux ont également permis d'établir une nouvelle méthode d'obtention du noyau thiomorpholin-3-one. Une série d'inhibiteurs potentiels de l'aromatase humaine de structure imidazothiomorpholine a ainsi vu le jour. De plus, l'alkylation diastéréosélective appliquée aux 4-(2'-hydroxyéthyl)-thiomorpholin-3-ones permet de préparer facilement et énantiosélectivement une large gamme de noyaux thiomorpholin-3-ones 2-substitués

Titre traduit

Enantioselective synthesis of constrained units of peptid skeleton

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Résumé

In this manuscript, the enantioselective synthesis of constrained dipeptide analogues to be incorporated in a segetalin is described. We have chosen, as a constraint, a 3-substituted-2-oxopiperazine unit. Insertion of this residue could reinforce the segetalin's anti-angiogenic character. The synthesis of the constrained dipeptide, involved a diastereoselective alkylation of a key-intermediate, prepared from L-serine in 7 steps in 44% yield. In parallel, we worked out a new strategy to access to the thiomorpholin-3-one skeleton. Thus, we prepared some analogues containing this cycle and presenting the necessary functionalities to be aromatase inhibitors. Finally, an efficient asymmetric synthesis of 2-substitued-thiomorpholin-3-ones by stereocontrolled alkylation at the 2-position has been proposed