Flexibilité et changements topologiques de la protéine prion et du peptide β-amyloi͏̈de d'Alzheimer par simulations numériques

Flexibility and topological changes of the prion protein and Alzheimer's beta-amyloid peptide by numerical simulations

• Auteur / Autrice : Sébastien Santini
• Direction : Philippe Derreumaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Bioinformatique, biologie structurale et génomique
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 1
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Provence. Section sciences

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prions (virologie)

Simulation par ordinateur

Dynamique moléculaire

Bioinformatique

Protéines -- Analyse

Amylose

Résumé

Les amyloi͏̈doses sont des maladies neuro-dégénératives caractérisées par l'accumulation de fibres protéiques dans le système nerveux. Nous avons choisi d'étudier les mécanismes d'agrégation en fibre pour deux des protéines amyloi͏̈des les plus connues : la protéine prion (fragment PrP90-231) et le peptide Aß d'Alzheimer (fragment 16-22). Les études de la protéine prion ont été menées par dynamique moléculaire pour appréhender les changements topologiques impliqués lors de la conversion de PrP[C] en PrP[Sc]. Ainsi, nous avons mis en évidence que la dynamique du coeur structuré (124-226) de PrP est indépendante de la longueur de la queue amino-terminale (Nt). A pH neutre, les mutations G131V et M129V propagent un feuillet ß à trois brins successifs antiparallèles impliquant les résidus 112-130 et 115-130 respectivement. Ce feuillet pourrait constituer un point de départ pour le changement de conformation décrit expérimentalement. Les simulations de délétions des brins S1 et S2 de PrP confirment l'existence d'un intermédiaire de type globule fondu. L'hélice H1 est très stable sur l'ensemble des simulations et ne semble pas se déplier dans les étapes précoces du mécanisme de conversion de PrP. Pour comprendre le phénomène d'agrégation des fibres amyloi͏̈des, nous avons choisi d'utiliser la technique d'activation relaxation combinée au potentiel OPEP sur des dimères et trimères de Aß[16-22]. En accord avec la RMN du solide, nous montrons que le dimère et le trimère Aß[16-22] adoptent préférentiellement un arrangement antiparallèle et que l'agrégation se fait par de multiples chemins n'impliquant pas forcément un intermédiaire en hélice α. Nos simulations montrent que la conformation obtenue dans la fibre Aß[16-22] nécessite un plus grand nombre de chaînes et mettent en évidence, lors du repliement, des pièges cinétiques qui peuvent être surmontés par le mouvement de reptation des chaînes.