Flexibilité et changements topologiques de la protéine prion et du peptide β-amyloïde d'Alzheimer par simulations numériques

par Sébastien Santini

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Bioinformatique, biologie structurale et génomique

Sous la direction de Philippe Derreumaux.


  • Résumé

    Les amyloïdoses sont des maladies neuro-dégénératives caractérisées par l'accumulation de fibres protéiques dans le système nerveux. Nous avons choisi d'étudier les mécanismes d'agrégation en fibre pour deux des protéines amyloïdes les plus connues : la protéine prion (fragment PrP90-231) et le peptide Aß d'Alzheimer (fragment 16-22). Les études de la protéine prion ont été menées par dynamique moléculaire pour appréhender les changements topologiques impliqués lors de la conversion de PrP[C] en PrP[Sc]. Ainsi, nous avons mis en évidence que la dynamique du coeur structuré (124-226) de PrP est indépendante de la longueur de la queue amino-terminale (Nt). A pH neutre, les mutations G131V et M129V propagent un feuillet ß à trois brins successifs antiparallèles impliquant les résidus 112-130 et 115-130 respectivement. Ce feuillet pourrait constituer un point de départ pour le changement de conformation décrit expérimentalement. Les simulations de délétions des brins S1 et S2 de PrP confirment l'existence d'un intermédiaire de type globule fondu. L'hélice H1 est très stable sur l'ensemble des simulations et ne semble pas se déplier dans les étapes précoces du mécanisme de conversion de PrP. Pour comprendre le phénomène d'agrégation des fibres amyloïdes, nous avons choisi d'utiliser la technique d'activation relaxation combinée au potentiel OPEP sur des dimères et trimères de Aß[16-22]. En accord avec la RMN du solide, nous montrons que le dimère et le trimère Aß[16-22] adoptent préférentiellement un arrangement antiparallèle et que l'agrégation se fait par de multiples chemins n'impliquant pas forcément un intermédiaire en hélice α. Nos simulations montrent que la conformation obtenue dans la fibre Aß[16-22] nécessite un plus grand nombre de chaînes et mettent en évidence, lors du repliement, des pièges cinétiques qui peuvent être surmontés par le mouvement de reptation des chaînes.

  • Titre traduit

    Flexibility and topological changes of the prion protein and Alzheimer's beta-amyloid peptide by numerical simulations


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Informations

  • Détails : 137 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 131-137

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. St Charles). Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de sciences lettres et sciences humaines.
  • Disponible pour le PEB
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