Mécanismes de suppression de la résistance de la transcriptase inverse du VIH-1 aux analogues de nucléotides

par Jérôme Deval

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Microbiologie moléculaire et biotechnologie

Sous la direction de Bruno Canard.

Soutenue en 2004

à Aix-Marseille 1 , en partenariat avec Université de Provence. Section sciences (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le virus d'immunodéficience humaine (VIH), isolé en 1983, est l'agent pathogène responsable de la maladie du SIDA. Dès 1987, l'arrivée de l'AZT sur le marché des antiviraux a permis de conforter l'idée que bloquer l'activité des enzymes du VIH pouvait servir à empêcher la multiplication virale. En effet, l'AZT est un analogue de nucléoside qui, une fois phosphorylé dans la cellule infectée, inhibe la polymérase virale : la transcriptase inverse. La découverte de l'activité antivirale de cette molécule a ouvert le champ des monothérapies anti-SIDA, basées au départ sur l'utilisation de nucléosides, puis élargies à d'autres molécules et à d'autres cibles enzymatiques telles que la protéase. A partir de 1996, la combinaison des traitements en tri-thérapies permet de ralentir de manière spectaculaire la progression de l'infection par le VIH. Toutefois, la faible efficacité des antirétroviraux facilite la sélection de mutations dans le génome du VIH entraînant une perte progressive de sensibilité aux traitements, en donnant aux enzymes cibles la capacité de contourner l'inhibition par les antiviraux. En particulier, les mutations dans le gène "pol" de la transcriptase inverse s'accumulent progressivement à travers les cycles de réplication, et conduisent irrémédiablement à l'échec thérapeutique. Dans quelle mesure la connaissance au niveau moléculaire des mécanismes de résistance de la transcriptase inverse peut être exploitée de façon à concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques ? Nous avons évalué le potentiel inhibiteur des boranophosphates, une nouvelle génération de nucléotides capables d'inhiber "in vitro" la transciptase inverse mutée résistante aux autres molécules existantes. Nous avons aussi évalué les bases rationnelles de la suppression de résistance par accumulation de mutations antagonistes. Ce phénomène complexe permettrait peut-être de choisir des combinaisons antivirales obligeant le virus à évoluer vers une "impasse génétique". La sélection de mutations de résistance se fait dans de nombreux cas au détriment de l'activité enzymatique de la transcriptase inverse. Nous avons donc déterminé comment certaines de ces mutations, une fois combinées, peuvent amplifier cette baisse d'activité, qui se répercute alors sur la capacité du virus à se répliquer.

  • Titre traduit

    Mechanisms for the suppression of resistance of HIV-1 reverse transcriptase to nucleoside analogues


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Informations

  • Détails : [121] p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 90-106

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. St Charles). Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de sciences lettres et sciences humaines.
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