Effets cellulaires et moléculaires de l'hydroxyurée sur les cellules endothéliales humaines en culture

par Manuel Brun

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Thérèse Marianne-Pépin.

Soutenue en 2004

à Antilles-Guyane .


  • Résumé

    Depuis 1995,l'administration d'hydroxyurée(HU) aux patients drépanocitaires montre une capacité à réduire la fréquence des crises vaso-acclusives et à diminuer l'incidence des complications majeures de cette pathologie. Cependant son mécanisme d'action précis resteàélucider. Dans ce contexte ,notre objectif est d'étudier les effets de l'HU sur l'endothélium. Une étude ciblée sur des gènes candidats combinée à une approche de type analyse du transcriptome (sur 406 gènes humains) a démontré la capacité de l'HU sur les cellules endothéliales humaines en culture à:diminuer la synthèse d'un facteur vasoconstricteur(l'endotheline-1). Induire la sur-expression de facteurs pro-inflammatoires comme ICAM-1 IL-8 et la chemokine RANTES. L'utilisation d'hinibiteurs spécifiques a suggéré l'implication de la guanylate cyclase soluble et de la voie liée au NFkB dans la sur expression de RANTES et IL-8. D'autre part ,la modulation d'ICAM-1 (récepteur endothélial majeur des globules rouges parasités par Plasmodium falciparum) par l'HU nous a suggéré de mener une étude dans le contexte de l'infection palustre. En effet, les zones endémiques de la malaria et de la drépanocytose étant largement chevauchantes,toute utilisation de l'HU dans cette zone doit faire l'objet d'étude préalables. Ainsi ,en utilisant un modèle murin de neuropaludisme,nous avons montré qu'un traitement à l'HU diminuait de façon significative la mortalité des animaux infectés. Ce travail démontre donc que l'endothélium est une cible de l'HU. Les résultats obtenus ouvrent également de nouvelles perspectives thérapeutiques au niveau du traitement de la drépanocytose et du paludisme.

  • Titre traduit

    Molecular and cellular effets of hydroxyurea on human endothelial cells in culture


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Since 1995,administration of hydroxyurea(HU) to sickle cell patients allows to reduce vaso occlusive crisis frequency and to decrease incidence of some of the main complications of that disease. However,its mechanism of action remains to be elucidade. In this contex,our goal is to study the effects of HU on the endothelium. A targeted study on candidates genes associated to an transcriptome analysis approach (on 406 human genes),has demonstrated the capacity of HU in human endothelial cells in culture to:decrease the synthesis of a vaconstrictor factor (endothelin-1),increase the expression of pro inflammatory factors such as ICAM-1,il-8 and the chemokine RANTES. Involvement of the soluble guanylate cyclase and the NFKB pathways in over expression of RANTES and IL-8 has been suggested by the use of specific inhibitors. In addition ,modulation of ICAM-1(a major endothelial receptor of Plasmodium Falciparum parasited red blood cells) by HU suggested the need of study in the field of paludous infection ,indeed, since sickle cell dasease (SCD) and malaria endemic areas are largely overlapping,any utilisation of that drug in this area should be preceded of safety studies. Hence,using an murine model of neuromalaria,we showed that administration of HU significantly recuded the mortality of treated mice. Finally ,this work demonstrates that endothelium is a target of HU. The above mentioned results also opens new therapeutic avenues in the field of SCD and malaria treatment.

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Informations

  • Détails : 175 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr 293 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université des Antilles et de la Guyane (Pointe-à-Pitre, Guadeloupe). Service commun de la documentation. Section Droit-Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Y 0789
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