Synthèse, structure et propriétés de dinucléotides contraints par une structure dioxaphosphorinane

par Ingrid Le Clézio

Thèse de doctorat en Chimie des biomolécules et applications

Sous la direction de Jean-Marc Escudier.

Soutenue en 2003

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Nous avons introduit un cycle (1,3,2)-dioxaphosphorinane à différentes positions le long du squelette sucre-phosphate, pour préparer des dinucléotides contraints (D-CNA) de manière covalente dans lesquels les angles de torsion (a-z) possèdent des valeurs fixes différentes de celles observées dans les structures doubles hélices des ADN ou des ARN. La combinaison de ces différentes unités D-CNA à des positions prédéfinies dans un oligonucléotide pourra conduire à la création de structures variées (boucles, épingles à cheveux, jonctions), fréquemment associées avec la reconnaissance, les processus catalytiques, et l'affinité pour les acides nucléiques. Les premiers dinucléosides que nous avons synthétisé sont contraints au niveau des angles de torsions a et b (a,b D-CNA). La contrainte est introduite par un cycle à six chaînons obtenus par cyclisation intramoléculaire à partir de nucléosides C-5' branchés de la thymidine. Trois dinucléosides "phosphotriesters cycliques" et trois "phosphorothioates cycliques" diastéréoisomèriquement purs ont ainsi pu être synthétisés et caractérisés par spectroscopie RMN et diffraction des Rayons-X. L'un des dimères formé {(SC, RP) a,b D-CNA} a été introduit dans un oligonucléotide tétramère et sa structure conformationelle a été définit. Par ailleurs, nous avons aussi synthétisé des analogues des dinucléosides phosphotriesters cycliques en série ribose à partir de nucléosides C-5' branchés de l'uridine. Les autres dinucléosides synthétisés sont contraints au niveau des angles de torsion a, b, ?g (a, b, g D-CNA) ou d, e, z (d, e, z D-CNA). Ces dimères ont cette fois-ci été obtenus à partir de nucléosides C-4' branchés. Une étude par spectroscopique RMN a permis de déterminer leurs structures conformationelles. Cette stratégie de synthèse a permis d'obtenir une famille de composé D-CNA dans laquelle l'ensemble des angles de torsion du squelette sucre-phosphate sont successivement contraints. Ces composés ouvrent de nouvelles perspectives dans la synthèse d'analogues d'acides nucléiques contraints.

  • Titre traduit

    Synthesis, structure and properties of constrained dinucleotides by a dioxaphosphorinane ring structure


  • Résumé

    We introduced a (1,3,2)-dioxaphosphorinane ring structure at key positions along the phosphate backbone, to prepare constrained dinucleotides (D-CNA) in which the backbone torsional angles (a-z) can have predefined values that are significantly different from the typical values observed in DNA and RNA duplexes. The combination of preformed D-CNA building blocks at preselected positions in an oligonucleotide is expected to create a remarquable variety of different shapes including those structures (bulges, hairpins or junctions), that are frequently associated with the recognition, binding or catalytic processes of nucleic acids. In the first dinucleosides, the torsional angles a and b are constrainted (a,b D-CNA). In order to lock the torsional angles a et b simultaneously we selected the cyclic structure in which the P-O5' and O5'-C5' bonds are part of the dioxaphosphorinane system. Three dinucleosides "phosphotriesters cyclic" and three "phosphorothioates cyclic" could be synthesized and characterized by NMR spectroscopy and X-ray cristallography. The (SC, RP) a,b D-CNA dinucleotide was introduced into a tetramer oligonucleotide and its conformation was define. In addition, we also synthesized analogues of the cyclic dinucleosides phosphotriesters in ribose series starting from 5'-C-alkyl substituted uridine. . .

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Informations

  • Détails : 248 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2003TOU30096
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