Recherche Avancée

Thèse soutenue

La P-glycoprotéine canine et le transport des endectocides : élucidation de l'origine génétique de l'hypersensibilité à l'ivermectine de la race Colley : étude et modélisation de transport en lignées cellulaires d'expression hétérologue

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Auteur / Autrice : Alain Roulet
Direction : Thierry Pineau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie moléculaire
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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L'ivermectine est une lactone macrocyclique antiparasitaire (nématicide et insecticide). Cette molécule est très largement utilisée en thérapeutique vétérinaire pour le traitement des parasitoses chez les bovins, ovins et équins. L'usage de l'ivermectine dans la race canine a révélé une toxicité qui affecte une sous population de la race Colley. Cette hypersensibilité à l'ivermectine semblait avoir pour origine une perturbation de l'activité d'efflux de la P-glycoprotéine. Par son action d'efflux des xénobiotiques, cette protéine membranaire contribue fortement à la fonction des barrières physiologiques qui protègent plusieurs organes vitaux. Nos investigations ont révélé que la toxicité de ces molécules chez ces chiens est due à une délétion de 4 paires de bases dans le gène MDR1 qui code pour la P-glycoprotéine. Cette mutation conduit à un décalage du cadre de lecture, qui se traduit par l'absence de la protéine chez ces animaux. La création d'une lignée cellulaire d'expression hétérologue de la P-glycoprotéine de chien, nous a permis de réaliser des études du transport des lactones macrocycliques par cette protéine dans trois espèces (homme, souris et chien). Ces études comparée de pharmacologie in vitro ont permis d'établir que: 1- En terme de spécificité de substrat, la P-glycoprotéine de chien est plus proche de la protéine murine que de la protéine humaine. Cette dernière présente un comportement singulier. . .