Analyse des mécanismes d'action de composés inhibiteurs de l'expression de cytokines inflammatoires : identification de composés d'intérêt thérapeutique

par Guillaume François Pinna

Thèse de doctorat en Pharmacologie. Immunologie

Sous la direction de Christian D Muller.

Soutenue en 2003

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Le TNF-a est une cytokine pro-inflammatoire pivot dans la persistance de la polyarthrite rhumatoi͏̈de (PR) ou de la maladie de Crohn (MC). Sa neutralisation est bénéfique dans la plupart de ces maladies, comme l'atteste l'efficacité des thérapies basées sur l'utilisation des anticorps anti-TNF-a dans la PR ou la MC. Néanmoins, les traitements actuels ne sont pas efficaces chez tous les patients et sont à l'origine de nombreux effets secondaires. La première partie de ce travail a permis, par criblage d'une banque de molécules originales de 1600 composés sur cellules mononucléées humaines, d'identifier de nouveaux composés d'intérêts dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques. Quatre composés inhibiteurs du TNF-a et/ou de l'IL-1b in vitro exercent, sans toxicité apparente, une importante activité inhibitrice du TNF-a dans un modèle animal d'inflammation aigue͏̈. L'étude des voies de signalisation contrôlant l'expression du TNF-a dans la lignée monocytaire THP-1 a mis en évidence une activité transcriptionnelle pour deux de ces composés. L'un d'entre eux inhibe également partiellement la translocation du NF-kB. Par ailleurs, l'étude de dérivés structuraux de ces composés nous a permis d'identifier un inhibiteur du TNF-a plus actif in vivo que le composé d'origine. Dans la seconde partie de ce travail, l'étude du Celastrol, un composé triterpénique pentacyclique naturel, a révélé une importante activité inhibitrice de la libération du TNF-a, de l'IL-1b, de l'IL-6 et de l'IL-8 par des cellules mononucléées. L'analyse de son mécanisme d'action sur cellules THP-1 suggère une modulation des transcrits du TNF-a, aux niveaux pré- et post-transcriptionnels, par une inhibition des voies NF-kB et p38. L'ensemble de ces résultats indique que le Celastrol et les quatre molécules issues du criblage ont des profils d'activité d'intérêt dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques


  • Pas de résumé disponible.

  • Titre traduit

    Mechanistical analysis of new inflammatory cytokine inhibitors. Identification of compounds of therapeutic interest


  • Résumé

    In chronic inflammatory diseases, among the numerous mediators there are critical ones for protective host responses, including defense against microbial invasion and tumor genesis. However, the production of specific pro inflammatory cytokines must be tightly regulated and compartmentalized to prevent their over expression that may end in chronic inflammation e. G. Crohn's disease (CD) and rheumatoid arthritis (RA). In today's therapy, TNF-a inhibition is the main target among the inflammatory cytokines. Indeed, its neutralization is of benefit in a wide range of inflammatory diseases as assessed by anti-TNF-a therapeutics in CD or RA. However, this treatment is not effective for all patients and at times unwanted secondary effects emerge. The first part of this work focused on the identification of innovative TNF-a inhibitory compounds, using an in vitro cell-based assay to screen an in-house chemical library (1600 compounds). Four molecules were found to be highly effective in reducing TNF-a production without any apparent toxicity in an animal model of acute inflammation. The investigation of several pathways controlling TNF-a expression in the monocytic cell line THP-1 led us to find that two out of four compounds act at transcriptional level and that one of them partially inhibits NF-kB translocation. Additionaly, chemical derivatives of these compounds allowed us to find a slightly more potent TNF-a inhibitor in vivo. In the second part of this work, we studied a natural triterpenic compound, Celastrol. This molecule was found to be a very potent inhibitor of TNF-a, IL-1b, IL-6 and l'IL-8 secretion by human mononuclear cells. Analysis of its mechanism of action in THP-1 suggested a pre- and post-transcriptional regulation through NF-kB translocation and p38 inhibitions. Altogether, these results indicate that Celastrol and the four compounds indentified out of the screening are of therapeutic interest in the treatment of chronic inflammatory diseases.

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Informations

  • Détails : 159 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 141-159

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque de l'Institut universitaire de technologie Robert Schuman et de Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2003-PINA
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6140
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