Etude des anomalies de la myéline chez une souris transgénique exprimant un gène à toxicité inductible dans les oligodendrocytes

par Walid Jalabi

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Saïd Ghandour.

Soutenue en 2003

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    Les oligodendrocytes participent à l'un des processus majeurs du développement du système nerveux central. Ils sont responsables de la formation d'une gaine protectrice autour des segments axonaux: la myéline. La destruction ou l'altération de la myéline ou des cellules qui la synthétisent, ou l'atteinte de l'unité fonctionnelle que les oligodendrocytes forment avec les neurones, sont à l'origine d'affections invalidantes comme la sclérose en plaques qui est une des maladies neurologiques les plus fréquentes chez les jeunes adultes et qui touche près de soixante mille personnes en France. Notre travail s'inscrit dans le cadre général de l'étude du processus de myélinisation et de démyélinisation et vise à comprendre les mécanismes moléculaires qui les régissent chez un modèle de souris transgénique développé au laboratoire. Il s'agit de souris transgénique exprimant un gène à toxicité inductible dans les oligodendrocytes. Ce modèle animal offre l'avantage d'induire sélectivement la mort des oligodendrocytes et permet ainsi de provoquer des lésions contrôlées par l'expérimentateur. Dans un premier temps, nous avons caractérisé ce modèle transgénique afin de déterminer ses propriétés et sa capacité à reproduire plusieurs phénotypes dysmyéliniques. La mise au point d'une méthode rapide d'hybridation in situ nous a permis entre autre d'évaluer avec une grande spécificité la perte oligodendrocytaire. Nous avons ensuite mis en évidence la prolifération des oligodendrocytes in situ dans ce modèle dysmyélinique. Les oligodendrocytes néoformés sont probablement à l'origine de la réparation de la myéline. Nous avons observé les modifications dans l'expression des gènes des protéines neuronales et gliales ainsi que des protéines de la région nodale et des molécules inhibitrices de la croissance axonale suite à l'anomalie de la myélinisation. Cette étude a été réalisée en parallèle sur la souris jimpy afin de corréler les résultats sur deux modèles dysmyéliniques.

  • Titre traduit

    Myelin abnormalities in transgenic mice expressing a suicide gene in oligodendrocytes


  • Résumé

    Oligodendrocytes participate in one of the major developmental events of the central nervous system. They are devoted to produce the myelin, a protective sheath around the axons segments. Alteration of the myelin sheath or the destruction of myelin forming cells lead to severe and incurable diseases such as multiple sclerosis which is one of the most frequent neurological diseases in the young adults. Our work is devoted to study the myelination and demyelination processes and to explore the molecular mechanisms of myelin abnormalities in a transgenic mouse model developed in our laboratory. This transgenic mouse expresses a conditionally toxic gene in oligodendrocytes and offers the possibility for a selective induction of oligodendrocyte cell death and the production of controlled myelin lesions in developing brain. In the present study, we determined the properties and the capacity of our transgenic mouse brain to reproduce several dysmyelination phenotypes. We developed a quick method for in situ hybridization to evaluate oligodendrocyte loss. Proliferation of oligodendrocytes in situ in this dysmyelinating model was also reported. The newly formed oligodendrocytes are probably responsible for the recovery of myelin. We evaluate several genes expression of neuronal and glial as well as nodal region proteins and neurite outgrowth inhibitors in abnormal myelination conditions. This study was carried out in parallel with jimpy dysmyelinated mutant.

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  • Annexes : Bibliogr. f. 133-157

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  • Cote : Th.Strbg.Sc.2003;4497

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