Conception et synthèse de dérivés de l'arginine : Concepts et validation sur des récepteurs de neuropeptides

par Sébastien Guery

Thèse de doctorat en Pharmacochimie

Sous la direction de Jean-Jacques Bourguignon et de Martine Schmitt.

Soutenue en 2003

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    La découverte de neuropeptides comme molécules pharmacologiquement actives est d'une importance considérable pour notre compréhension de la neurobiologie. Les neuropeptides peuvent agir en tant que neurotransmetteurs, neuromodulateurs et en tant qu'hormones. Ils contrôlent ou influencent de nombreux types de comportements biologiques (par exemple le comportement sexuel, le comportement alimentaire, la mémoire, l'apprentissage, la perception de la douleur, ). Certains de ces peptides appartiennent à la famille des peptides de type RF-amide qui possèdent dans leur partie C-terminale un résidu Arginine. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux peptides : le NPY (neuropeptide Y) et le NPFF (neuropeptide FF) qui possèdent dans leur extrémité C-terminale ce motif RF-amide. Dans un premier temps, notre travail s'est basé sur l'étude des relations structure-activité d'un ligand qui se fixe sur les récepteurs Y1 du NPY et sur les récepteurs du NPFF : le BIBP 3226. Pour ce faire, nous avons dû mettre au point une méthode de synthèse hautement convergente en solution et sur phase solide nous permettant d'obtenir avec de très bons rendements et une excellente pureté des analogues et des dérivés d'arginine. Les études de liaison spécifiques ont permis d'identifier deux composés tête de série : LPI 211 (Ki = 0,10 æM sur NPFF1 et Ki = 0,16 æM sur NPFF2) et LPI 214 (comme antagoniste des récepteurs Y1 du NPY). D'autre part, nous avons également mis au point une méthode de synthèse de composés fluorescents dérivés de l'arginine. Ces composés ont été évalués pour leur capacité à produire du FRET (5 %) sur les récepteurs Y1 du NPY et ce en vue de mettre au point une nouvelle méthode de criblage à haut débit n'utilisant pas de composés radioactifs. Enfin, nous nous sommes également intéressés à la synthèse de composés hétérocycliques peptidomimétiques de type dihydrotriazinones par l'utilisation de la réaction de Ugi. Cette voie de synthèse nous permet d'obtenir des dérivés substitués sur l'azote N1 ou sur l'azote N4 en un nombre d'étapes limité.

  • Titre traduit

    Design and synthesis of arginine derivatives: Concepts and validation on neuropeptide receptors


  • Résumé

    The discovery of neuropeptides as pharmacological active compounds is a breakthrough for our understanding in neurobiology. Neuropeptides can act as neurotransmetter, neuromodulators, and hormones. They control or influence a wide variety of biological behaviors (sexual, food intake, memory, learning, pain perception, ). Some of these peptides own to the family of RF-amide peptides which posses in their C-terminal part an arginine residue. In this work, we focused our interest on two peptides : neuropeptide FF (NPFF) and neuropeptide Y (NPY). Both of them have in their C-terminal part a RF-amide moiety. On one hand, our work was based on the study of structure activity relationship of a non specific ligand (BIBP 3226), which binds to both the NPY Y1 receptor and NPFF receptors. For this purpose, we had to optimize highly convergent synthetic methods both in solution and in solid phase in order to synthesize with high yields and purity arginine analogues and derivatives. Binding experiments highlighted two interesting hits : LPI 211 (Ki = 0,10 æM on NPFF1 and Ki = 0,16 æM on NPFF2) and LPI 214 (as antagonist of NPY on Y1 receptor). On the other hand, we have also performed an efficient method for the preparation of fluorescent arginine derivatives. These compounds were tested for their ability to produce FRET (5 %) on Y1 receptors in order to create a new high throughput screening method. Finally, we developed an original preparation of heterocyclic peptidomimetic compounds like dihydrotriazones by the use of Ugi four component reactions. This way of synthesis allowed us to obtain N1 substituted or N4 substituted dihydrotriazinones with a limited number of steps.

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Informations

  • Détails : 325 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes Bibliogr.

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  • Bibliothèque :
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2003;4471
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