Développement de formulations vaccinales anti-cancéreuses à base de liposomes vectorisant des adjuvants et des antigènes peptidiques synthétiques

par Audrey Roth

Thèse de doctorat en Sciences

Sous la direction de Francis Schuber.

Soutenue en 2003

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    Le but d'une approche vaccinale anti-cancéreuse est d'induire une réponse immunitaire cellulaire puissante et tumeur-spécifique, conduisant à l'élimination des tumeurs (vaccin thérapeutique) ou à la prévention contre les tumeurs (vaccin prophylactique). Nous avons conçu des constructions minimales, entièrement synthétiques, reposant sur l'utilisation de peptides antigéniques (épitopes) vectorisés par des liposomes. Dans ce but, les peptides, dérivatisés par un résidu cystéine, sont couplés d'une manière chimiosélective à la surface de vésicules préformées grâce à une ancre amphiphile lipopeptidique adjuvante (Pam3CysSerSer) fonctionnalisée par un groupement maléimide. Dans une première approche, nous avons greffé deux peptides à la surface de liposomes de type " SUV " (Ø 65 nm) : un épitope T-cytotoxique (Tc) dérivé du récepteur humain ErbB2 surexprimé dans de nombreux cancers et un épitope T-auxiliaire (Th) "universel" qui augmente l'intensité de la réponse contre l'épitope Tc. Cette construction vaccinale a été testée in vivo sur des modèles murins (tumeur syngénique exprimant le récepteur ErbB2 humain) dans le cadre d'une visée prophylactique. Les résultats obtenus se sont montrés extrêmement encourageants puisque nous n'avons observé aucune croissance de tumeurs lorsque les souris sont vaccinées (s. C. ) avec notre formulation. Il est à noter en revanche qu'une réponse significativement moins forte a été observée lorsque le peptide Th n'est pas présent dans la formulation. Un effet mémoire a également été mis en évidence. Nous avons par ailleurs réalisé le même type d'expérimentation mais dans le cadre d'une vaccination thérapeutique. Les résultats obtenus sont également très prometteurs, puisque la majorité des souris ont vu leur tumeur éradiquée après vaccination avec notre formulation. L'utilisation d'une telle stratégie pour la conception d'un vaccin anti-cancéreux est donc très prometteuse.

  • Titre traduit

    Development of antitumor vaccine formulations based on liposomes vectorizing adjuvants and synthetic peptide antigens


  • Résumé

    The aim of an antitumor vaccine approach is to induce an immune response which is a potent cellular and tumor-specific response, leading to tumors elimination (therapeutic vaccine) or to prevention against tumors (prophylactic vaccine). We realized minimal entirely synthetic constructions based on the use of antigenic peptides (epitopes) vectorized by liposomes. In this aim, the peptides, derivatized by a cysteine residue, are conjugated chemoselectively at the surface of preformed vesicles via an amphiphile adjuvant lipopeptidic anchor (Pam3CysSerSer) functionalized by a maleimide moiety. In a first approach, we coupled two peptides at the surface of liposomes of "SUV" type (ø " 65 nm) : a T-cytotoxic (Tc) epitope derived from the human ErbB2 receptor which is overexpressed in numerous cancers, and a "universal" T-helper (Th) epitope that increases the intensity of the response against the Tc epitope. This vaccine construct was tested in vivo on murine models (syngeneic tumors expressing the human ErbB2 receptor) in a prophylactic manner. The obtained results are very encouraging since we did not observe any tumor growings when the mice were vaccinated (s. C. ) with our formulation. It is to be noted, although, that a response significatively less potent was observed when the Th epitope was not present in the formulation. A memory effect was also detected. We did the same experimentations but for a therapeutic vaccination. The obtained results are also very promising, since the majority of mice were tumor free (tumors eradicated) after therapeutic vaccination. For conclusion, the use of such strategy for the conception of an antitumor vaccine is very promising.

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Informations

  • Détails : 351 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 305-347

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2003;4399
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