Synthèse régiocontrôlée de dienediynes et son étude mécanistique par résonance magnétique nucléaire

Regiocontrolled synthesis of dienediynes and its mechanistic dtudy by nuclear magnetic resonance

• Auteur / Autrice : Ulla Letinois
• Direction : Patrick Pale, Stefan Berger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Strasbourg 1 en cotutelle avec Leipzig

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résonance magnétique nucléaire

Argent

Palladium

Chimie organique

Mots clés libres

Dienediynes

Résumé

Ce mémoire décrit la synthèse de dienediynes par réactions de couplage catalysées par du palladium et de l'argent ainsi que l'étude du mécanisme de la réaction de couplage. Les diénediynes représentent une famille de composés naturels antibiotiques et anticancéreux. Leur activité biologique est due à un chromophore cyclique contenant le motif diènediyne. Au début de ce mémoire les diénediynes sont présentés et leurs synthèses totales connues sont résumées. Ensuite une nouvelle voie convergente de synthèse de diènediynes est proposée et étudiée. Les étapes clé de cette synthèse consistent en deux couplages consécutifs entre des alcynes et des triflates d'énol. En premier un alcyne vrai est couplé puis le couplage se fait avec un alcyne silylé. Les couplages avec les alcynes silylés ont été étudiés. Il est démontré que le système catalytique palladium, argent et une source d'ions fluorures permet de coupler des alcynes avec des groupements silyles de différentes tailles. Plusieurs groupes fonctionnels sont également tolérés dans cette réaction. Une deuxième méthode permet de coupler des triméthylsilyles alcynes avec un triflate d'énol en présence de palladium, d'argent, de méthanol et de carbonate de potassium. Avec cette méthode, des alcynes avec des groupements silyles plus encombrants ne sont pas déprotégés. Ces méthodes de couplages sont ensuite appliquées à la synthèse régiosélective de diènediynes sur deux étapes consécutives et aussi selon un protocole one-pot. Dans la partie mécanistique il a été montré par résonance magnétique nucléaire qu'un alcynure d'argent intervient comme produit intermédiaire. Cette formation d'alcynure a été prouvée pour les réactions de couplage des alcynes vrais et des triméthylsilyles alcynes. Ensuite, le rôle stabilisateur des phosphanes pour ces alcynures d'argent a été souligné. Il a été démontré que la liaison argent-phosphore et argent-carbone sont covalentes pour ces espèces.

This memory describes the synthesis of dienediynes by palladium and silver catalysed cross-coupling reactions as well as the study of the cross-coupling reaction mechanism. The dienediynes represent a family of antibiotic and antitumoral compounds. Their biologic activity is due to the cyclic dienediyne chromophore. First, dienediynes are presented and literature described total syntheses are summarized. Then a new, highly convergent synthesis directed towards these cyclic compounds has been proposed. The key-steps of this strategy are two subsequent silver and palladium catalysed cross-coupling reactions between alkynes and enol triflates, the first with a terminal alkyne, the second with a silylated alkyne. It is shown that this silver and palladium catalysed reaction allows for the cross-coupling of any trialkylsilyl alkyne to enol triflates in the presence of a fluoride source. Many functional groups are tolerated. A second new protocol has then been established that allows for the selective cross-coupling of trimethylsilyl alkynes to enol triflates. Bulkier trialkylsilyl alkynes are not affected by this protocol and the reactions are completely regioselective. The established methods are applied to the regioselective synthesis of dienediynes by two subsequent coupling steps. The reactions are also compatible with one-pot procedures, so that intermediate isolation and purification steps can be omitted. The last part of this work focuses on the reaction mechanism of this new protocol. With multinuclear NMR the intermediate formation of a silver alkyne was proven. The formation of silver alkynes has been pointed out in detail for two of the three applied methods. Further it is described that the silver alkyne is stabilized by phosphanes during the reaction and that the phosphane-silver bond as well as the silver-carbon bond are covalent.