Le complexe GPIb-V-IX plaquettaire, un recepteur du facteur de Willebrand : Etude du rôle des domaines intracellulaires et de la signalisation induite par le complexe

par Pierre Mangin

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de François Lanza.

Soutenue en 2003

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    En conditions de flux sanguin élevé, le complexe glycoprotéique (GP) Ib-V-IX assure l'étape initiale d'adhésion des plaquettes en liant le facteur de Willebrand (fvW) présent dans le sous-endothélium. Cette étape est suivie d'une activation des plaquettes qui aboutit à la formation d'un clou plaquettaire qui stoppe les saignements. L'importance de ce récepteur est soulignée par l'existence d'une maladie hémorragique grave, le syndrome de Bernard Soulier: provoqué par l'absence ou l'anomalie d'une des sous-unités du complexe. Le complexe GPIb-V-IX est également impliqué lors d'accidents cardiovasculaires thrombotiques et constitue une cible thérapeutique potentielle. L'objectif de ce travail a été d'étudier la signalisation déclenchée par le complexe GPIb-V-IX et de déterminer le rôle de ses domaines intracellulaires. Une approche de mutagenèse dirigée a permis de localiser finement des sites d'interaction de la GPIba pour la filamine (557-579) et la 14-3-3zeta (580-590). Ce dernier domaine contient la sérine 587, majoritairement phosphorylée dans les plaquettes au repos est déphosphorylée après adhésion des plaquettes au fvW, permettant le relarguage de la 14-3-3zeta, qui intervient dans l'activation de l'intégrine GPIIb-IIIa. Ce travail a aussi clairement démontré l'existence d'une signalisation propre au complexe GPIb-V-IX après liaison du fvW. Le mécanisme a été analysé en utilisant des inhibiteurs des voies de signalisation et des souris KO. Cette signalisation fait intervenir des src-kinases, la PLCgamma2 et une mobilisation de Ca2+, menant à une réorganisation du cytosquelette plaquettaire avec émission de filopodes. L'activation est indépendante de la GPIIb-IIIa, d'agonistes relargués par la plaquette (ADP, TxA2) et de l'association à des récepteurs Fc. L'intérêt à long terme de cette étude sera d'intervenir spécifiquement sur cette voie de signalisation pour bloquer l'activation plaquettaire à un stade précoce en vue de développer un agent antithrombotique.

  • Titre traduit

    The platelet GPIb-V-IX complex,a receptor for von Willebrand factor,involved in signaling. Study of its intracytoplasmic domain


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Informations

  • Détails : 150 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 135-150

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2003;4315
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