Interactions macrophages/cellules tumorales : rôle des cytokines sur l'immunosuppression et l'apoptose dans un modèle cellulaire humain

par Jean-Philippe Herbeuval

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Christian Genin.

Soutenue en 2003

à Saint-Etienne .


  • Résumé

    Dans la majorite des cancers, les cellules du systeme immunitaire, et notamment les macrophages, infiltrent les tumeurs et contribuent a ralentir leur developpement en particulier en secretant des cytokines. Ces dernieres peuvent etre cytotoxiques comme le TRAIL, qui a la particularite de detruire in vitro les cellules d'un grand nombre de lignes humaines et non les cellules normales. En reponse a ces defenses immunitaires, de nombreuses tumeurs solides dont les adenocarcinomes coliques produisent in vivo des molecules immunosuppressives comme l'IL-10, capables d'inhiber la secretion de molecules anti-tumorales par les cellules immunocompetentes. Afin d'etudier les interactions macrophages/cellules tumorales, nous avons isole des macrophages a partir de liquides pleuraux de patients cancereux ou non. Nous avons alors cultive une lignee d'adenocarcinome colique (Colo 205) en presence de ces macrophages ou de leurs surnageants de culture. Ce modele nous a permis de montrer que, dans ces conditions, les cellules Colo 205 secretent de l'IL-10. Grace a l'utilisation d'anticorps diriges contre l'IL-6 ou son recepteur (IL-R), nous avons pu identifier l'IL- 6 comme le facteur responsable de la production d'IL-10. La stimulation de l'IL-6R induit la phosphorylation de la proteine STAT3 activatrice de la transcription du gene de l'IL-10. Nous avons montre egalement que seuls les macrophages presents dans les liquides pleuraux de patients atteints de cancer, sont capables de secreter des taux significatifs de TRAIL et d'induire l'apoptose de cellules Colo 205. Nous avons aussi pu mettre en evidence l'action apoptotique du TRAIL et du TNFa recombinants et leur effet synergique a faible dose. Des facteurs presents dans les surnageants de culture de macrophages augmentent l'expression des recepteurs de mort du TRAIL, DRA et DR5. Tous ces resultats confirment l'importance des interactions macrophages/cellules tumorales dans le developpement des cancers. Pour la premiere fois, nous avons demontre que l'IL-6, qui est presente physiologiquement en forte concentration au niveau de la muqueuse colique, est utilisee par les cellules tumorales pour produire une cytokine immunosuppressive, l'IL-10. Le fait que les macrophages ayant ete en contact avec des cellules tumorales soient capables de secreter du TRAIL ainsi que la mise en evidence d'effets synergiques entre le TRAIL et le TNFa pourraient avoir des applications dans le domaine de l'immunotherapie anticancereuse.


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  • Détails : 1 vol. (218 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. dispersée

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  • Cote : EM 46625
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Cote : MFTH 2847
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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2015-018229
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