Rôle du métabolisme du céramide et de la dynamique des compartiments acides dans la résistance multiple

par Nasséra Aouali

Thèse de doctorat en Pharmacie. Ingénierie biologique

Sous la direction de Hamid Morjani.

Soutenue en 2003

à Reims .


  • Résumé

    @Un des obstacles de la chimiothérapie est la résistance multiple, du en partie à la surexpression de protéines membranaires appartenant à la famille des ABC transporteurs (ATP Binding Cassette). Les protéines, P-glycoprotéine (Pgp), multidrug resistance associated protein (MRP1) et breast resistance cancer protein (BCRP) sont des pompes responsables de l'efflux des agents anticancéreux. D'autres caractéristiques ont été observées telles que l'augmentation du gradient de pH et une modification du métabolisme des sphingolipides. Nos résultats montrent que le tamoxifène, inhibe la synthèse du GlcCer et sensibilise les cellules résistantes surexprimant la Pgp aux agents anticancéreux. De plus, celui-ci inhibe l'acidification du trans-Golgi. Ces résultats mettent en avant la relation entre le maintien du gradient de pH et la synthèse du GlcCer dans les cellules résistantes. Des études récentes ont montré une localisation de la Pgp dans des microdomaines membranaires, appelés rafts. Ceux-ci sont constitués de glycosphingolipides sphingomyéline, et cholestérol. Nos résultats montrent aussi l'importance des sphingolipides sur la structure des microdomaines et par conséquent sur l'activité de transport de la protéine Pgp.


  • Résumé

    @One form of resistance termed Multidrug Resistance has been most studied and seems to be mediated by overexpression of membrane proteins belonging to the ABC transporters family. These proteins are P-glycoprotein (Pgp), multidrug-resistance associated protein (MRP1) and breast cancer resistance protein. Other alterations have been observed like sphingolipid metabolism modification and increased pH gradient. Ours results have demonstrated that tamoxifen decreased the sphingolipid level in MDR cells overexpressing Pgp. Tamoxifen treatment sensitive to daunorubicine the resistance cells. Moreover, tamoxifen treatment decreased the pH gradient in resistance cells. This result shows the relationship with the rise pH gradient and the elevation of GlcCer in resistance cells. Recently, studies have been demonstrated the Pgp location in membrane microdomains, called raft. DIMs are rich in glycosphingolipids, cholesterol, sphingomyeline. Our data suggest that sphingolipid could play a role in the structure of DIMs and thus the conformation of Pgp.

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Informations

  • Détails : 217f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.172-217

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  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : SATHP03209
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 177
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