2-vinyltryptamines : préparation et utilisation comme diènes dans la synthèse du squelette de l'échitamine Ligands sélectifs des récepteurs sérotoninergiques 5-HT6
Auteur / Autrice : | Marion Raoul |
Direction : | Janos Sapi |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacie. Sciences du médicament |
Date : | Soutenance en 2003 |
Etablissement(s) : | Reims |
Résumé
@Une réaction tandem Diels-Alder - cyclisation intramoléculaire d'une 2-vinyltryptamine mise au point au laboratoire, a ouvert une voie d'accès à une structure tétracyclique proche du squelette de l'échitamine. La réactivité des 2-vinyltryptamines vis à vis de différents diènophiles dans cette séquence a été étudiée. Les groupements BOM (benzyloxyméthyle) et MOM (méthoxyméthyle) comme protecteur de l'azote indolique se sont révélés peu stables à la température de la réaction (130-170ʿC). Le méthyle ayant donné de meilleurs résultats, les cycloadduits résultant de la réaction tandem avec l'acétylène dicarboxylate de diméthyle et le propiolate de méthyle ont été utilisés pour les essais de formation du cinquième cycle de l'échitamine. Dans cet objectif, différentes conditions pour une cyclisation radicalaire ou une réaction de Heck, ont été essayées, mais sans succès. Une approche intramoléculaire a également été tentée mais la réaction tandem n'a pas réussi. Au cours de cette voie, une azétidin-3-one a été obtenue à partir de la tryptamine et du (E)-5-bromo-4-oxo-pent-2-ènoate d'éthyle. Cette réaction a pu être appliquée à différentes amines primaires et constitue une méthode de synthèse simple, rapide et directe de ce type de cycle à quatre. Les 2-vinyltryptamines se sont également montrées être des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT6. Pour une étude de pharmacomodulation, une vingtaine de composés a été préparée. Avec des pourcentages d'inhibition allant de 90 à 97 % à 10-6M et 27 à 48 % à 10-8M, les dérivés N1-substitués par un groupement benzènesulfonyle ont montré la plus haute affinité et une sélectivité pour ces récepteurs