2-vinyltryptamines : préparation et utilisation comme diènes dans la synthèse du squelette de l'échitamine Ligands sélectifs des récepteurs sérotoninergiques 5-HT6

par Marion Raoul

Thèse de doctorat en Pharmacie. Sciences du médicament

Sous la direction de Janos Sapi.

Soutenue en 2003

à Reims .

mots clés

• Diels-Alder, Réaction de
• Cyclisation -- Dissertations académiques comme sujet
• Tryptamines -- Dissertations académiques comme sujet
• Sérotonine -- Dissertations académiques comme sujet
• Récepteurs sérotoninergiques -- Dissertations académiques comme sujet
• Azétidines -- Dissertations académiques comme sujet

Résumé

@Une réaction tandem Diels-Alder - cyclisation intramoléculaire d'une 2-vinyltryptamine mise au point au laboratoire, a ouvert une voie d'accès à une structure tétracyclique proche du squelette de l'échitamine. La réactivité des 2-vinyltryptamines vis à vis de différents diènophiles dans cette séquence a été étudiée. Les groupements BOM (benzyloxyméthyle) et MOM (méthoxyméthyle) comme protecteur de l'azote indolique se sont révélés peu stables à la température de la réaction (130-170ʿC). Le méthyle ayant donné de meilleurs résultats, les cycloadduits résultant de la réaction tandem avec l'acétylène dicarboxylate de diméthyle et le propiolate de méthyle ont été utilisés pour les essais de formation du cinquième cycle de l'échitamine. Dans cet objectif, différentes conditions pour une cyclisation radicalaire ou une réaction de Heck, ont été essayées, mais sans succès. Une approche intramoléculaire a également été tentée mais la réaction tandem n'a pas réussi. Au cours de cette voie, une azétidin-3-one a été obtenue à partir de la tryptamine et du (E)-5-bromo-4-oxo-pent-2-ènoate d'éthyle. Cette réaction a pu être appliquée à différentes amines primaires et constitue une méthode de synthèse simple, rapide et directe de ce type de cycle à quatre. Les 2-vinyltryptamines se sont également montrées être des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT6. Pour une étude de pharmacomodulation, une vingtaine de composés a été préparée. Avec des pourcentages d'inhibition allant de 90 à 97 % à 10-6M et 27 à 48 % à 10-8M, les dérivés N1-substitués par un groupement benzènesulfonyle ont montré la plus haute affinité et une sélectivité pour ces récepteurs

Titre traduit

2-Vinyltryptamines : preparation and use as diene toward echitamine's skeleton synthesis Selective 5-HT6 receptor ligands

Résumé

@Tandem Diels-Alder - intramolecular cyclization of a 2-vinyltryptamine settled in the laboratory, opens the way to the tetracyclic systemclosely related to echitamine's skeleton. Reactivity of 2-vinyltryptamines toward different dienophiles using this sequence was studied. BOM (benzyloxymethyl) and MOM (methoxymethyl), as indole nitrogen protecting groups, seemed to be unstable at the reaction temperature (130-170ʿC). Methyl substitution gave better results and cycloadducts from tandem reaction with dimethylacetylene dicarboxylate and methyl-propiolate were used for trying to form echitamine's fifth cycle. In this purpose, different conditions for radical cyclization or Heck reaction were tried, with no success. An intramolecular approach also failed to afford pentacyclic target. During this latest experiment, an azetidin-3-one was obtained from tryptamine and (E)-5-bromo-4-oxo-pent-2-enoic acid ethyl ester. This reaction could be generalized with different primary amines and constitute a simple, rapid and direct synthesis of azetidin-3-ones. 2-Vinyltryptamines also appeared to be 5-HT6 receptor ligands. About twenty compounds were prepared for pharmacomodulation; with inhibition from 90 to 97 % at 10-6M and 27 to 48 % at 10-8M, N1-benzenesulfonyle derivatives showed the best affinity and selectivity for this kind of receptors