Variabilité génétique, structurale et fonctionnelle du virus de l'hépatite C

par Muriel Pellerin

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Jean-Michel Pawlotsky.


  • Résumé

    La variabilité génétique est une caractéristique essentielle des populations de virus, organisées en quasi espèces, qui leur permet d’évoluer et de s’adapter à leur environnement réplicatif, caractérisé par la modification constante des pressions de sélection qui s’exercent sur elles. Ce travail avait pour objectif de caractériser la variabilité génétique du virus de l’hépatite C (VHC) et les contraintes qui s’exercent sur elle, ainsi que de comprendre l’impact structural et fonctionnel de la distribution en quasi espèces du VHC. Pour cela, nous avons utilisé le modèle de l’administration thérapeutique d’interféron (IFN)-alpha, qui permet d’induire des modifications drastiques de l’environnement au sein duquel le virus se réplique. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la région hypervariable 1 (HVR1) de la glycoprotéine d’enveloppe E2. Nous avons développé une technique de PCR-SSCP (single-strand conformation polymorphism) et avons montré chez 114 malades infectés que la complexité génétique de cette région était plus importante chez les patients infectés par transfusion sanguine que chez les patients infectés par la toxicomanie par voie veineuse. Il n’existait pas de relation entre la complexité génétique et les paramètres virologiques de l’infection. Les marqueurs de la réponse immune et les caractéristiques clinico-biologiques de la maladie. En analyse multivariée, une faible complexité génétique était tin des facteurs prédictifs indépendants d’une réponse virologique soutenue à l’IFN-alpha en monothérapie (article 1). 70% des patients recevant de I’IFN-alpha et n’éliminant pas le VHC ont présenté des modifications importantes de la composition des quasi espèces de la région HVR1. . .

  • Titre traduit

    Hepatitis C genetic, structural and functional variability


  • Résumé

    Genetic variability is an essential feature of viruses having a quasispecies distribution, allowing them to evolve and adapt to their replicative environment characterized by constantly changing selection pressures. The aim of this work vas to characterize hepatitis C virus (HCV) genetic variability and the constraints that apply upon the virus, and to understand the structural and functional impact of quasispecies distribution. For this purpose. We used interferon alpha (IFN-alpha) therapy as a model inducing drastic environmental changes. We first studied the hypervariable 1 region (lIVRI) of the E2 envelope glycoproteïn. We developed a single strand conformation polymorphism (SSCP) method, and we showed in 114 infected patients that HIVR1 genetic complexity was significantly higher in transfusion recipients than in intravenous drug users. There was no significant relationship between genetic complexity and the virological parameters of infection, markers of the immune response or the characteristics of HCV liver disease. In multivariate analysis, a low complexity of HVR1 variants appeared to be an independent predictor of a sustained virological response to IFN-alpha monotherapy (paper 1). Profound changes in HVR1 quasispecies were estimated to occur in 70% of the patients who did not clear HCV. These changes were evolutionary and were cliaracterized by shifts in the viral population, probahly related to the constant seleclion of new variants by the immune responses likely induced by IFN-alpha administration (paper 2). In contrast. Genetic evolution of nonstructural SA (NS5A) protein, which is important in Ihe virus lifc cycle, was charactcrizcd hy strong conservalory constraints on ils amino acidic sequence, prohably due to the nccessity of kccping its thrce-dimcnsional structure and physiological function(s) (paper 3). . .

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  • Détails : 1 vol. (127 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : 209 réf

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