Cellules dendritiques et vaccination anti-idiotypique dans les lymphomes B : différentes étapes de validation pré-clinique

par Hélène Rouard

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Marie-Hélène Delfau-Larue.


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  • Titre traduit

    Dendritic cell-based immunotherapy in B-cell lymphoma : a preclinical study


  • Résumé

    Les lymphomes non-hodgkiniens de phénotype B sont des proliférations monoclonales de lymphocytes B avec localisation ganglionnaire ou extra- ganglionnaire. Les approches thérapeutiques classiques ne permettent pas d’obtenir des rémissions durables et la maladie est caractérisée par la fréquence des rechutes probablement causées par la persistance d’une maladie résiduelle biologiquement décelable. Ce travail pré-clinique décrit la préparation d’un vaccin cellulaire basé sur l’utilisation de cellules dendritiques comme cellules présentatrices d’antigène capables de favoriser l’induction d’une réponse cellulaire T anti-idiotypique. Nous décrivons la préparation ex-vivo de cellules dendritiques à usage thérapeutique différenciées à partir de monocytes du sang périphérique. Le procédé associe une nouvelle méthode de séparation physique des monocytes en système clos à usage unique et une culture en suspension des cellules dendritiques en milieu sans sérum. La différenciation des cellules dendritiques a été validée tout d’abord à partir de cellules obtenues chez des donneurs sains puis réalisée chez des patients atteints de lymphome. Nous montrons que les signaux de maturation donnés aux cellules dendritiques et leur capacité à synthétiser IL-12 sont essentiels pour l’activation des lymphocytes T des organes lymphoïdes secondaires. La délivrance de l’antigène tumoral dans les cellules dendritiques est facilitée par l’utilisation d’un vecteur adénoviral. L’introduction d’une séquence ubiquitine au transgène adénoviral codant pour des épitopes CD8+ favorise le ciblage des protéines synthétisées vers le protéasome et la présentation des épitopes CD8+ par les cellules dendritiques humaines transduites. Enfin nous montrons l’existence de plusieurs épitopes CD8+ dans les séquences idiotypiques de lymphome susceptibles de stimuler des lymphocytes T spécifiques.

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Informations

  • Détails : 190 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 164-190

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