Nouveaux développements de la réaction de Michael assymétrique des imines chirales en milieu neutre : applications en vue de la synthèse d'antitumoraux

par Cheikhou Camara

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Jean D'Angelo.

Soutenue en 2003

à Paris 11, Châtenay .

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  • Titre traduit

    New developments of the Michael addition of chiral imines undr neutral conditions : synthetic applications toward homoharringtonine and suberosenone analogs


  • Résumé

    La réactivité d'imines chirales, dérivées de la I-phényléthylamine optiquement active et de cyclanones à cinq ou six chaînons substituées en alpha, vis à vis du 2-acétoxyacrylonitrile et d'accepteurs substitués en ,̃ tels que les crotonate de méthyle et de phényle, l' éthylidène malonate de méthyle, l'éthylidène malononitrile et le dérivé 5-éthylidène de l'acide de Meldrum a été étudiée en conditions thermiques, sous hautes pressions (à,6 à 1,4 Gpa) ou sous micro-ondes. Ces études' ont montré que le 2-acétoxyacrylonitrile est un accepteur équivalent électrophile de l'acétaldéhyde et de ses dérivés dans cette réaction de Michael, conduisant régiosélectivement à des adduits ayant deux centres asymétriques, quaternaire et tertiaire, parfaitement contrôlés (de et ee > 95 Cfa). En ce qui concerne le crotonate de méthyle, seules les hautes pressions conduisent régio- et stéréosélectivement aux adduits ayant eux aussi deux centres asymétriques, un centre quaternaire et un centre tertiaire adjacent, parfaitement contrôlés (de> 98 %, ee = 96 Cfa). L'activation par les micro-ondes à 150 cC, étudiée pour la première fois dans cette réaction, semble prometteuse en terme de réactivité, les sélectivités restant très bonnes (ee = 92 Cfa). Le crotonate de phényle plus réactif conduit à des lactames possédant un centre quaternaire et un centre tertiaire adjacent également bien contrôlés, résultant de l'hétérocyclisation de l'imine alkylée. Ces études ont permis l'approche synthétique d'un analogue de la chaîne latérale de l'homoharringtonine, un puissant antileucémique extrait de Cephalotaxus harringtonia, et de la subérosénone, un sesquiterpène d'origine marine doté de propriétés cytotoxiques significatives, principalement sur cellules de tumeurs solides humaines

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Informations

  • Détails : 264 f.
  • Annexes : Bibliogr. f. 250-264 ( 289 réf.)

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 03PA114809 B
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 1027
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