Contribution à la synthèse de la rhizoxine, macrolide antitumoral poison du fuseau

par Marie-Ange N'Zoutani

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Ange Pancrazi.

Soutenue en 2003

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Après les maladies cardiovasculaires, les cancers sont la deuxième cause de mortalité dans les pays industrialisés. De nombreux agents antitumoraux sont utilisés en thérapeutique. Cependant, leur toxicité sévère et l'émergence de phénomènes de résistance obligent donc à rechercher de nouveaux composés. Dans le cadre d'une collaboration avec la Ligue Contre le Cancer, la Rhizoxine, antimitotique poison du fuseau, actuellement en essais cliniques phase Il a été choisie comme cible. Notre laboratoire s'est alors engagé dans la mise au point d'une synthèse efficace et modulable, afin de l'appliquer à la synthèse d'analogues de la rhizoxine. La stratégie de synthèse de ce macrolide à seize chaînons reposait sur la préparation initiale des fragments C3-C10 (ou C1I-C10), Cll-C20 et de la chaîne latérale. Pour le fragment Droit C3-Cl0, les centres en C7 et C8 ont été mis en place via une réaction d'allylation d'aldéhyde. Le centre C5 a été contrôlé via un transfert de chiralité lors de la construction de la d-lactone. Après fonctionnalisation en C3, l'introduction de l'iodure vinylique en C9 peut être réalisée par soit une homologation de Takai soit l'hydrométallation d'une triple liaison. Le fragment Gauche Cll-C20 a été élaboré par introduction préalable des centres C15 et C16 via une réaction d'allylation d'aldéhyde, centres servant ensuite de support pour le contrôle des centres en C13 et C17. La construction des deux chaînes éthyléniques Cll-C12 et Cl8-C20 a été réalisée par addition, en C13 et C17, de motifs soit vinyliques trisubstitués, soit acétyléniques. Enfin, un couplage en Cl0-Cll de ces deux parties selon Heck, a permis la préparation du fragment C3-C20 de: la rhizoxine

  • Titre traduit

    Contribution to the rhizoxin synthesis, antitumoral macrolide, spindle poison


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Informations

  • Détails : 202 f.
  • Annexes : Notes bibliogr. ( 153 réf.)

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