Samariation réductrice des dérivés de l'acide sialique : application à la préparation d'un analogue de l'antigène Sialyl-Tn

par Zouleika Abdallah

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Marie Beau.

Soutenue en 2003

à Paris 11 .


  • Résumé

    Les épitopes antigéniques présents à la surface des cellules tumorales représentent des cibles privilégiées pour une immunothérapie contre le cancer. Des études cliniques ont montré l'immunogénicité de ces structures saccharidiques de surface avec des protéines immunogènes. Cependant une instabilité des structures antigéniques, particulièrement par hydrolyse des liaisons glycosidiques, peut rendre l'immunisation moins efficace. Afin d'évaluer ce problème, l'étude de mimes non hydrolysables de ces antigènes où un groupement méthylène remplace l'oxygène glycosidique a été envisagée. Certaines études suggèrent que les C-glycosides ont des propriétés conformationnelles proches de leurs analogues oxygénés, donc probablement des propriétés biologiques similaires. Nous avons achevé la synthèse d'un mime C-glycosidique de l'antigène Sialyl-Tn qui utilise une réaction de couplage de type Reformatsky initiée par le diiodure de samarium entre un thiopyridyl glycoside de l'acide N-acétylneuraminique et un aldéhyde homologué à 7 carbones dérivé de la N-acétylgalactosamine. La synthèse de l'aldéhyde à partir de la N-acétylglucosamine repose notamment sur trois étapes clés: une inversion de configuration du carbone 4, une ouverture régiosélective d'un sulfate cyclique par les ions cyanure et une réduction chimiosélective de la fonction nitrile. Dans une étude préliminaire de la samariation réductrice de dérivés O-acétylés de l'acide N-acétylneuraminique, nous avons montré pour la première fois qu'il est possible d'utiliser les acétates ou le 2-pyridylsulfure anomériques dans des réactions de couplage avec des dérivés carbonylés modèles. La réaction est instantanée avec le pyridylsulfure anomère et conduit uniquement aux C-glycosides de stéréochimie α. L'application à la synthèse d'un analogue C-glycosidique du disaccharide de l'antigène Sialyl-Tn est remarquablement efficace pour cette réaction de Reformatsky avec deux partenaires portant des groupements acétate et deux hydrogènes acides d'amide. Ce "bloc" disaccharidique peut être activé pour l'assemblage avec divers accepteurs dont des acides aminés.

  • Titre traduit

    Reductive samariation of sialic acid derivatives : synthesis of a C-glycoside analogue of the tumor associated carbohydrate antigen Sialyl-Tn


  • Résumé

    Among the large number of known tumor-associated carbohydrate motifs, Sialyl-Tn is the most specific to human epithelial tumor cells (breast, colon, ovarian, lung and pancreatic cancers). Integration of this antigen into synthetic vaccine constructs induces an anti-cancer immune response. The glycosylated antigen is, however, partially deglycosylated during the priming period. In order to evaluate this problem, we have prepared a C-glycosidic analogue of the disaccharide component of the Sialyl-Tn motif in which the interglycosidic oxygen is replaced by a methylene group. The key assembling step for the synthesis of the carbon linked mimic of the Sialyl-Tn disaccharide uses a samarium diiodide induced coupling process between a thiopyridyl glycoside of N-acetylneuraminic acid and a seven-carbon aldehyde derived from N-cetylgalactosamine. The synthesis of the aldehyde starts from N-acetylglucosamine and relies on three major steps: inversion of configuration at carbone 4, regioselective ring opening of a cyclic sulfate at carbon 6 by cyanide ions and chemoselective reduction of the nitrile. In a preliminary study, we present, for the first time, the use of anomeric acetates or a 2-pyridylsulfide as a precursor of an anomeric organometallic (Reformatsky reaction) for the coupling with model carbonyl compounds. The reaction is fast with the anomeric 2-pyridylsulfide and provides only the α-C-glycosides. The application of this coupling step to the synthesis of the C-glycosidic analogue of the disaccharidic Sialyl-Tn moiety is remarkably efficient when considering the many possibilities for a polyfunctional organometallic species to be quenched before any productive C-C bond formation (2 amide protons, 5 esters). This C-disaccharidic building block was easily activated for its use as a glycosyl donor with a wide range of adapted acceptors including amino acids.

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Informations

  • Détails : 184 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.115-120

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2003)235
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