Approche vers la synthèse totale de l'ecteinascidine 743

par Michaël De Paolis

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jieping Zhu.

Soutenue en 2003

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    L'Ecteinascidine 743 (Et 743) est une molécule extraite du milieu marin et dont la complexité structurale, l'intérêt biologique (actuellement testée sur des patients, activité de l'ordre de 0. 1 -1 nM sur des cancers du sein, poumons, colons et mélanome) et le faible rendement d'extraction du milieu naturel ont fait d'elle une cible attirante en synthèse organique. Travaillant à sa synthèse totale, nous avions donc pour objectif d'établir une voie d'accés qui soit courte et convergente. La synthèse multi-étapes d'intermédiaires très proches de l'Et 743 est donc décrite dans cette thèse. Les étapes clées de notre stratégie pour préparer la partie centrale de la molécule comprennent une aldolisation phénolique diastéréosélective, une cyclisation de type Pictet-Spengler à l'aide: d'une nouvelle combinaison acide de Bronsted - acide de Lewis faibles et une macrocyclisation en milieu acide. La partie droite de l'Et 743, un dérivé de la L-DOPA, a été préparé par une technique d'alkylation asymétrique en présence de sels de dérivés de la cinchonidine en tant qu'agent de transfert de phase chiral. L'assemblage avec la partie centrale a pu avoir lieu après une condensation de type Strecker modifiée. Après quelques transformations chimiques, nous avons pu atteindre un intermédiaire de synthèse très avancé de l'ecteinascidine 743. Une application méthodologique résultante de nos travaux concernant la synthèse stéréo-controlée de thioéthers benzyliques est aussi présentée.


  • Résumé

    The ecteinascidins, a family of tetrahydroisoquinoline alkaloids isolated from the Carribean tunicate Ecteinascidia turbinate, possess potent cytotoxic activity against a variety of tumor cell lines in vitro and against several rodent tumors and human tumor xenografts in vivo. One of its members, the ecteinascidine 743 is currently in phase II/III clinical trials as an anticancer agent. The potent antitumor activities in conjunction with the molecular - complexity and the lack of availability have made Et 743 an attractive synthetic target. In this context, we have been investigated a short and convergent approach to the total synthesis of Et 743. We have developed an efficient route to the central tetrahydroisoquinoline containing a 1,4-bridged 10-membered macrolactone by using phenolic aldol reaction, subsequent Pictet-Spengler cyclization under newly developed conditions. The right fragment of Et 743 derived of L-DOPA was prepared by an asymmetric alkylation using cinchonidium salts as a chiral phase transfert catalyst. The coupling between the two fragments was made by a modified Strecker reaction and after few steps including acid initiated macrocyclization on benzylic position, an advanced intermediate of Et 743 is obtained. N-carbamate-assisted stereoselective synthesis of chiral vicinal amino sulfides is also described.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 283 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.199-205

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2003)212
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.