Synthèses totales des mauritines A, B, C et F ; synthèse de macrocycles orientée pour la diversité structurale : conception et synthèse d'un cyclophane support d'un coude β

par Pierre Cristau

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jieping Zhu.

Soutenue en 2003

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    Dans la première partie de ce manuscrit, nous avons decrit la première synthèse totale des mauritines a, b, c et f, alcaloïdes cyclopeptidiques à 14 chaînons biologiquement actifs. La stratégie de synthèse que nous avons développé est basée sur une cycloétherification par réaction de s(n)ar intramoléculaire et met en jeu un tripeptide linéaire intact, ce qui rend la stratégie très convergente. Le rendement global de ces synthèses totales est de 6. 7-10. 2 pour cent pour 13-14 étapes. Une étude complète par spectroscopie rmn a été réalisée sur les mauritines a, b, c et f, permettant notamment d'attribuer, pour la première fois, tous les signaux correspondant aux protons mais aussi à tous les carbones. Dans la deuxième et troisième partie de ce manuscrit, nous avons décrit une nouvelle séquence ugi-s(n)ar permettant de synthétiser efficacement des macrocycles, analogues de produits naturels biologiquement actifs, qui comportent soit un motif biaryl éther soit un motif aryl-x-alkyl endocyclique (x = nh, 0, s). Cette séquence permet d'introduire une grande diversité structurale dans les molécules cibles et des macrocycles à 14, 15, 16 et 17 chaînons ont pu être synthétisés. Enfin, la séquence ugi-s(n)ar permettant d'accéder aux macrocycles comportant un motif biaryl éther a pu être appliquée aussi efficacement sur support solide (résine de wang). Dans la dernière partie de ce manuscrit, nous avons conÇu et synthétisé un nouveau cyclophane de type cycloisodityrosine, support externe potentiel d'un coude béta. Ainsi, quatre molécules cibles ont été synthétisées puis entièrement caractérisées. Une analyse conformationnelle détaillée (rmn, dichroïsme circulaire) a montré que cette unité cycloisodityrosine constitue vraisemblablement un bon support externe d'un coude béta du type ii, qui pourrait permettre le développement d'une nouvelle classe de peptidomimetiques.


  • Résumé

    In the first part of this manuscript, we have detailled the first total syntheses of mauritines a, b, c and f, 14-membered cyclopeptide alkaloids with biological activity. Our strategy is very convergent and is based on the intramolecular s(n)ar cycloetherification which involves an intact linear tripeptide. The overall yield of these total syntheses is 6. 7-10. 2 per cent for 13-14 steps. For the first time detailled nmr studies allowed all proton and carbon signals to be attributed. In the second and third part of this manuscript, we have detailled a new ugi-s(n)ar sequence which allow the easy access to natural product-like macrocycles containing either an endocyclic biaryl ether or an aryl-x-alkyl pattern (x = nh, o, s). This sequence allow the introduction of broad structural diversity into the targetted molecules and 14 to 17-membered macrocycles have been synthesized. A solid supported version of this sequence was also developped for the synthesis of biaryl ether containing macrocycles (wang resin). In the last part of this manuscript, we have designed and synthesized a new macrocyclic beta turn scaffold. Thus four cycloisodityrosine-like macrocycles have been synthesized and fully characterized. A detailled conformational study (nmr, circular dichroïsm) showed that these targetted molecules are probably type ii beta turns. Therefore this new scaffold could be further considered for the developpment of a new class of peptidomimetics.

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Informations

  • Détails : 248 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2003)184
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