Synthèse atroposélective d'un analogue du rhazinilame et nouvelle réaction d'activation de liaison C-H catalytique

par Audrey Herrbach

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Françoise Gueritte.

Soutenue en 2003

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    Le (-)-rhazinilame 1 est un artefact d'alcaloïde isolé de différentes Apocynaceae. Il possède une activité originale sur la tubuline avec l'inhibition à la fois de l'assemblage de la tubuline en microtubules et du désassemblage des microtubules en tubuline. Il présente, de ce fait, une cytotoxicité in-vitro significative sur différentes lignées de cellules cancéreuses, de l'ordre du micromolaire. Le plus actif des analogues du rhazinilame synthétisés jusqu'à ce jour est le biphénylcarbamate (-)-2 qui possède une activité double de celle du rhazinilame sur la tubuline avec une cytotoxicité similaire. Le composé (-)-2 possède une jonction biphénylique de chiralité axiale stable et un cycle médian à neuf chaînons comprenant une fonction carbamate. Une synthèse rapide et efficace de (-)-2 est décrite dans cette thèse. L'étape clef est un couplage de Suzuki atropo-énantiosélectif conduisant à un composé biphényle précurseur de (-)-2 avec un excès énantiomérique maximal de 40 % en utilisant un ligand binaphtyle chiral. Différentes phosphines chirales ont été synthétisées dans cette thèse, certaines possèdent une activité intéressante dans le couplage de Suzuki. La synthèse de (-)-2 a été achevée par une recristallisation qui permet de former (-)-2 avec un excès énantiomérique de 92 % et un rendement de 9 % pour sept étapes. Ce travail représente la première application du couplage de Suzuki atropo-énantiosélectif à une molécule cible analogue de produit naturel et d'intérêt biologique. A travers les expériences de cette étude, une nouvelle réaction d'activation de liaison C(sp^3)-H a été mise à jour. Elle permet la fonctionnalisation de bromobenzènes gem-dialkylés afin de former des oléfines ou des cyclobutabenzènes. Après la détermination des conditions opératoires optimales de la réaction, celle-ci a été appliquée sur différents substrats et, en particulier, sur des composés deutérés afin de proposer un mécanisme réactionnel possible pour cette réaction.


  • Résumé

    (-)-Rhazinilam (-)-1 is an alkaloid artifact isolated from various Apocynaceae. It was found to have unique antimitotic properties, with in-vitro inhibition of both microtubules assembly and disassembly. As a consequence, rhazinilam shows significant in-vitro cytotoxicity towards various cancer cell lines. In the course of a study directed toward the synthesis of rhazinilam analogues, we found that biphenylcarbamate (-)-2 has a 2-fold activity of microtubules assembly and disassembly compared to 1, with a similar cytotoxicity. Compound 2 possesses a tricyclic structure encompassing an axially chiral biphenyl subunit and a nine-membered lactam ring. A short and efficient synthesis of (-)-2 is described in this report. The key step is an intermolecular atropo-enantioselective Suzuki cross-coupling furnishing a non-bridged thermally sensitive biphenyl precursor of (-)-2, with a ee of 40 % using a chiral binaphthyl ligand. Several new phosphine ligands were synthesised during this study, some of which having interesting activity on the atroposelective Suzuki cross-coupling. The 40 % enantioselectivity, which remains constant throughout the end of the synthesis, allowed the obtention of the target compound (-)-2 (ee = 92%) by a final recrystallisation and with an overall yield of 9 % for seven steps. This work gives the first application of the asymmetric Suzuki coupling to a biologically relevant target. In the course of this study, a new type of palladium-catalysed C(sp^3)-H activation of benzylic gem-dialkyl groups of bromobenzenes furnishing olefins and cyclobutabenzenes was discovered. After optimising the experimental conditions, this reaction was applied on different substrates and especially deuterated bromides, which allowed us to propose a five or a six-membered palladacycle intermediate for this reaction depending on the product.

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Informations

  • Détails : 275 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.245-260.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2003)158
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