Implication du gène immédiat précoce zif268 dans la plasticité synaptique, la consolidation et la reconsolidation mnésique

par Bruno Bozon

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Serge Laroche et de Sabrina Davis.

Soutenue en 2003

à Paris 11 .


  • Résumé

    On admet généralement que la mémoire à long terme repose sur des d'efficacité synaptique dans les réseaux neuronaux activés par l'apprentissage et que cette plasticité dépend de régulations transcriptionnelles. Nous nous sommes attachés à caractériser le rôle du gène immédiat précoce zif268 dans la plasticité synaptique et dans les processus de consolidation et de reconsolidation mnésique, et de situer sa place dans la cascade de signalisation impliquant le facteur de transcription CREB, par l'utilisation de souris génétiquement modifiées. Des analyses électrophysiologiques montrent que l'invalidation du gène zif268 n'altère pas la transmission synaptique dans le gyrus denté de l'hippocampe, mais que la potentialisation à long terme (LTP) ne peut se maintenir au-delà de 24h, suggérant que zif268 est nécessaire au maintien des phases tardives de la LTP. L'étude de différentes formes de mémoires montre que l'invalidation de zif268 empêche la formation d'une mémoire à long terme dans des tâches spatiales et non spatiales, sans altérer la mémoire à court terme. Ce déficit de consolidation est soumis à un effet de dosage génique dépendant du type d'apprentissage mais peut cependant être compensé par un apprentissage distribué et intensif. Nos résultats montrent aussi que l'inactivation fonctionnelle de CREB chez des souris transgéniques conditionnelles, comme l'inactivation de zif268, provoque un déficit de mémoire de reconnaissance à long terme. Enfin, nous avons examiné l'implication de zif268 dans les processus de reconsolidation d'une mémoire de reconnaissance après rappel. En l'absence de zif268, lorsque l'on réactive une trace précédemment consolidée, cette dernière n'est pas reconsolidée, conduisant à un déficit de rappel ultérieur. Ces résultats mettent en évidence le rôle crucial du gène zif268 dans le maintien à long terme de la plasticité synaptique hippocampique ainsi que dans la consolidation et à la reconsolidation mnésique.


  • Résumé

    It is a commonly accepted premise that long-term memory is based on persistent changes in synaptic strength in neuronal networks activated by learning and that plasticity relies on transcriptional regulation. Here we have focused on the potential roles primarily of the immediate early gene zif268 and to a lesser extent, the transcription factor CREB, in long-lasting synaptic plasticity and in the processes of memory consolidation and reconsolidation, using genetically modified mice. Our electrophysiological analyses show that invalidation of zif268 does not impair synaptic transmission in the dentate gyrus of the hippocampus, but that long-term potentiation (LTP) does not persist beyond 24h, suggesting zif268 is necessary for the maintenance of the late phases of LTP. Our behavioural experiments show that invalidation of zif268 prevents the formation of a long-term memory in both spatial and non-spatial memory tasks, without effecting short-term memory. This consolidation deficit relies on a task-dependent gene-dose effect, but the deficit can be compensated for by an extended and distributed learning. Our results also show that functional inactivation of CREB in conditional transgenic mice leads, as shown with inactivation of zif268, to long-term recognition memory impairment. Finally, we examined the implication of zif268 in the process of reconsolidation of recognition memory after reactivation of the memory trace. Although with extended training zif268 mutant mice have normal recognition memory when tested 5 days later, if the memory trace is reactivated after learning they are unable to reconsolidate the information, leading to a deficit in later recall. These results show a critical role of zif268 in the maintenance of long-term synaptic plasticity in the hippocampus and in memory consolidation and reconsolidation under optimal conditions.

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Informations

  • Détails : 168 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.137-157

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2003)121
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