Etude de l'expression neuronale des chémokines de la famille CXC (Stromal cell-Derived Factor-1) et CC (Monocyte Chemoattractant Protein-1) et de leur récepteur dans le système nerveux central : implications possibles dans les fonctions cérébrales et neuroendocriniennes

par Ghazal Banisadr

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de William Rostène.

Soutenue en 2003

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    Bien que les chémokines et leurs récepteurs aient été identifiés et bien étudiés dans le système immunitaire, récemment il a été suggéré qu'elles joueraient aussi un rôle dans le système nerveux central (SNC). L'établissement d'une cartographie précise des chémokines/récepteurs dans le SNC nous a semblé une étape essentielle à la compréhension de leurs effets centraux. Ainsi, le présent travail a eu pour but d'établir chez le rat, une cartographie détaillée de la distribution neuroanatomique des chémokines/récepteurs. Nos études ont porté sur les chémokines Stromal cell-Derived Factor-1 (SDF-1) et Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) et leur récepteur respectif CXCR4 et CCR2. Tout d'abord, nous avons démontré par autoradiographie quantitative que les sites de liaison du [125]SDF-1 sont distribué de manière homogène dans le cerveau, alors que des sites de liaison du [125]MCP-1 ont une nette régionalisation. Ensuite nous avons établi, par immunohistochimie en fluorescence, que les récepteurs CXCR4, CCR2 ainsi que leur ligands sont exprimés de manière constitutive par les neurones, au niveau des structures neuroanatomiques précises. Par ailleurs, nous avons clairement établi que ces chémokines/récepteurs sont exprimés par les neurones cholinergiques et dopaminergiques. SDF-1, MCP-1 et CXCR4 sont aussi co-localisés avec la vasopressine dans noyaux supraoptiques (SON) et paraventriculaires (PVN) de l'hypothalamus et avec la MCH (melanin concentrating hormone) dans l'hypothalamus latéral. Nous avons aussi mis en évidence la présence du MCP-1 au niveau des trajets vasopressinergiques, de la couche interne de l'éminence médiane et de la neurohypophyse. Au cours d'une déshydratation, nous avons montré une nette diminution de l'expression du MCP-1 et du CXCR4 au niveau du PVN et du SON. L'ensemble des résultats originaux obtenus au cours de cette thèse nous a permis d'ouvrir un champ de recherche nouveau concernant les fonctions neuromodulatrices des chémokines.


  • Résumé

    Besides their well-established role in the immune system, chemokines play a role in physiological and pathological brain functions. Knowledge of cellular and regional distribution of chemokines and their receptors in the brain is essential to further understand their cerebral functions. The aim of this study was to establish a detailed neuroanatomical mapping of chemokine and their receptors in rat brain. We focused on chemokines Stromal cell-Derived Factor-1 (SDF-1) and Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) and their receptors CXCR4 and CCR2 respectively. Firstly, by quantitative autoradiography we demonstrated that [125]SDF-1 binding sites were almost uniformly distributed throughout the brain. In contrast, [125]MCP-1 binding sites were highly regionalized in precise neuroanatomical structures. Furthermore, by dual immunohistochemistry we provide evidence that both of these chemokine/receptor couples were constitutively expressed by neurons in neuroanatomical structures such as cerebral cortex, substantia innominata, hypothalamic nuclei, substantia nigra and motoneurons. We demonstrated for the first time that SDF-1, CXCR4, MCP-1 and CCR2 were expressed in cholinergic and dopaminergic neurons. We also provide evidence that SDF-1, CXCR4 and MCP-1 colocalized with vasopressin in magnocellular neurons of supraoptic (SON) and paraventricular (PVN) hypothalamic nuclei. MCP-1-immunoreactivity was also observed in vasopressinergic processes projecting from magnocellular neurons, internal layer of eminence median and posterior pituitary; suggesting that MCP-1 might be a neurosecretory chemokine. In dehydrated rat, MCP-1 and CXCR4 expression decreased in both SON and PVN. Interestingly, in the lateral hypothalamus SDF-1, CXCR4 and MCP-1 colocalized with MCH-expressing neurons. Altogether, original results obtained here open up a new field of research on neuromodulatory functions of chemokines and suggest their implication in regulation of neuroendocrine functions.

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Informations

  • Détails : 263 p. et pl.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.238-262.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2003)70
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