Optimisation des conditions réactionnelles pour la synthèse et le dédoublement enzymatique d'alcools d'intérêt pharmaceutique

par Beata Krystyna Pchelka

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de André Loupy.

Soutenue en 2003

à Paris 11, Orsay .


  • Résumé

    Dans ce travail, nous avons réalisé la synthèse de deux types, d'alcools secondaires chiraux, les 3-aryloxy-1-azidopropan-2-ols (1) et les 3-aryloxy-1-nitrooxypropan-2-ols (2), qui sont des syntones importants dans la préparation de médicaments (ex. : β-bloquants) possédant des fonctions respectivement azido et nitrooxy en position β et un groupement aryloxy en β'. La préparation de ces composés a été réalisée en deux étapes : la O-alkylation de dérivés phénoliques par l'épichlorhydrine dans des conditions de CTP solide-liquide sans solvant sous micro-ondes ; ouverture régiosélective des époxydes correspondants respectivement par (N3) ̄et (ONO2). ̄ Le dédoublement enzymatique a été réalisé par transestérification énantiosélective à l'aide de différentes lipases couramment utilisées. Les meilleurs résultats ont été obtenus à l'aide d'une lipase de Candida antarctica, fraction B supportée (Novozym ® SP 435) dans le cas des azidoalcools (1) et de la lipase de Pseudomonas cepacia (Amano PS) ou Pseudomonas fluorescens (Amano AK) dans le cas des nitrooxyalcools (2). Les conditions optimisées mettent en jeu le toluène (1) ou le n-hexane (2) comme solvant, l'acétate d'isopropènyle (1) ou l'acétate de vinyle (2) comme agent acylant à des températures de l'ordre de 4 à 22ʿC. Les méthodes mises au point sont extrapolables aux composés possédant divers substituants sur le noyau aromatique. Les coefficients d'énantiosélectivité E calculés sont de 56 à 72 avec l'azidoalcool (1) et de 31 à 111 avec le nitrooxyalcool (2). La méthode est dès lors utilisable à des fins de préparation des alcools optiquement actifs de configuration (S) pour les azidoalcools (1) et (R) pour les nitrooxyalcools (2) avec d'excellents excès énantiométriques et des rendements appréciables dans des temps réactionnels raisonnables.


  • Résumé

    During this study, we have carried out the synthesis of two chiral secondary alcohols, 3-aryloxy-1-azidopropan-2-ols (1) and 3-aryloxy-1-nitrooxypropan-2-ols (2), which are important synthons for the preparation of pharmaceutical compounds (ex. : β-blockers) possessing respectively azido and nitrooxy functions in the β position and an aryloxy group in the β' position. The preparation of these compounds was achieved in two steps : the O-alkylation of phenols by epichlorhydrin under solvent-free liquid PTC conditions coupled with microwave activation; the regioselective ring opening of the corresponding epoxides by (N3) ̄and (ONO2) ̄respectively. The resolution was performed by enantioselective transestenfication using several commercial lipases. The best results were obtained using supported lipase from Candida antarctica, fraction B (Novozym ® SP 435) in the case of azidoalcohols (1) and lipase from Pseudomonas cepacia (Amano PS) or Pseudomonas fluorescens (Amano AK) for nitrooxyalcohols (2). The optimized conditions involved toluene for (1) or n-hexane for (2) as solvent and isopropenyl acetate for (1) or vinyl acetate for (2) as acylating reagent, at temperatures in the 4-22 ʿC range. These methods have been extended to several compounds bearing various substituents on the phenyl ring. The measured Enantiomeric Ratios E range from 56 to 72 with alcohols 1 and 31 to 111 with alcohols 2. This method can be proposed for the preparation of optically active (S)-configurated azidoalcohols (1) and (R)-configurated nitrooxyalcohols (2) in high enantiomeric excess, appreciable yields and within reasonable reaction times.

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Informations

  • Détails : 324 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2003)20
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