Mise en évidence du rôle de la protéine p27-kip1 dans l'inhibition de la prolifération des cellules leucémiques myéloïdes par des anticorps monoclonaux anti-CD44

par Samah-Zeïneb Gadhoum

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la matière. Biologie de la cellule normale et pathologique

Sous la direction de Florence Smadja-Joffe.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Résumé

    Dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), la prolifération extensive des cellules souches et progéniteurs leucémiques génère des blastes incapables de se différencier. Nous avons montré que l'activation du CD44 par des anticorps spécifiques provoque la différenciation terminale des blastes, suggérant la possibilité de dévelppper unt thérapie différenciatrice CD44-ciblée des LAM. J'ai montré que l'activation du CD44 induit aussi la différenciation terminale de plusieurs lignées leucémiques en inhibe leur prolifération. J'ai montré que l'activation de CD44 stabilise l'inhibiteur du cycle cellulaire P27-Kip1 (p27), qui s'accumule dans les cellules LAM (lignées et cultures primaires). En utilisant des vecteurs antisens, j'ai montré que p27 est indispensable à l'action antiproliférative du CD44, p27 étant un puissant suppresseur de tumeur et sa quantité élevée étant un facteur de bon pronostic, ces résultats sont en faveur du développement d'une thérapie CD44-ciblée des LAM.

  • Titre traduit

    Role of p27-Kip1 in the inhibition of proliferation of myeloid leukemic cells by anti-CD44 monoclonal antibodies


  • Résumé

    Acute myeloid leukemia (AML) is sustained by extensive proliferation of leukemic stem and progenitor cells generating leukemic blasts with defective differentiation. Our laboratory showed that CD44 activation with specific antibodies induces terminal differentiation of primary AML blasts, suggesting the possibility of developping a CD44-targeted differentiation therapy in AML. I showed that CD44 activation induces terminal differentiation of several myeloid leukemia cell lines and, moreover, inhibits their proliferation. Furthermore, I showed that CD44 activation stabilizes the cyclin-dependent kinase inhibitor p27-Kip1 (p27), in both cell lines and primary blasts. By transfection experiments with a p27 antisense vector, I demonstrated that p27 is essential for the antiproliferative activity of CD44. Since p27 is a potent tumor suppressor and that its high expression is a factor of good prognosis in AML, these results provide new basis for developing CD44-targeted therapy in AML.

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Informations

  • Détails : 196 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 175-196

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  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque Saints-Pères Sciences (Paris). Service commun de la documentation. Bibliothèque Saints-Pères Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2003PA05S020
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