Synthèses et évaluations biologiques d'analogues de substances naturelles : pyranodibenzofuranes à potentialité antituberculeuse et benzo[c]phénanthrolines cytotoxiques

par Soizic Prado

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie des substances naturelles. Pharmacognosie. Pharmacochimie

Sous la direction de François Tillequin.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les substances naturelles représentent une source importante de molécules d'intérêt thérapeutique. Leur grande diversité peut être exploitée en tant que telle mais ils peuvent aussi fournir de nouvelles têtes de série. C''st pourquoi notre travail a porté sur la synthèse de composés de séries pyranodibenzofurane et benzo[c]phénanthroline analogues de composés naturels. La première partie porte sur la synthèse de pyranodibenzofuranes comportant deux motifs d'origine naturelle, les dibenzofuranes rencontrés en particulier dans les lichens, et les 2,2-diméthyl-2H-benzopyranes ou chromènes, tous deux connus pour leurs propriétés antifongiques et antibactériennes. L'oléfine du pyrane constitue un site privilégié de fonctionnalisation des pyranodibenzofuranes et permet notamment de moduler la lipophilie. Dans ce contexte noua avons mis au point une méthode de synthèse très simple en une étape permettant l'accès aux pyranodibenzofuranes. Ainsi, à partie de 2-hydroxydibenzofurane commercial, nous avons procédé à la préparation de l'éther propargylique, qui par simple chauffage conduit aux composés pyraniques fusionnés linéaires et angulaires, par réarrangement de Claisen. Nous avons ensuite entrepris la synthèse d'un certain nombre d'esters des diols cis et trans correspondants. Une étude systématique de l'activité antibactérienne sur Mycobacterium smegmatis a incité à poursuivre l'évaluation biologique des composés les plus actifs sur Mycobactérium tuberculosis. La deuxième partie décrit la synthèse d'analogues d'alcaloïdes antitumoraux isolés de diverses rutaceae appartenant au genre Zanthoxylum de série benzo[c]phénanthridine, tels la nitidine et la fagaronine. Nos objectifs portaient sur l'étude de l'influence du remplacement du cycle A par un cycle pyridinique et de l'introduction de chaînes dialkyllaminoalkylamines en position 6. Nous avons qinsi synthétisé des dérivés de série benzo[c][1,7]phénantrolines et benzo [c][1,8]phénanthrolines diversement substituées selon deux approches. La première met en jeu la cyclisation d'un intermédiaire de type benzyne généré par une base forte et permet l'accès à cinq benzo[c][1,7] et [1,8]phénantrolines diversement substituées. La seconde approche procède par couplage de biaryles de type Heck d'halogéno(iso)quinoléinylbenzamides en présence de palladium. Nous avons ainsi prépéré quatre diéthylaminoéthylaminobenzo[c][1,7] et [1,8]phénanthrolines via des inermédiaires benzo[c]phénanthrolin-6-ones et 6-chlorobenzo[c]phénanthrolines. Une étude de la cytotoxicité sur cellules de leucémie murine L1210 a été réalisée, la spécificité de cycle a également été déterminée. L'activité sur les topoisomérases I et II a été étudiée pour les composés les plus actifs.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (212 f.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'en fin 2005
  • Annexes : Bibliogr. [7] f.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9252
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  • Cote : MFTH 6874
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