Modélisations des relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques de l'effet convulsivant de la norfloxacine et étude de sa distribution centrale

par Marylore Chenel

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacocinétique

Sous la direction de William Couet.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Résumé

    L'objectif de ce travail est d'étudier les facteurs pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamique (PD) déterminant l'activité convulsivante de la norfloxacine (NOR) chez le rat. . Un modèle PK/PD a été développé en utilisant comme marqueur la puissance totale de l'électroencéphalogramme (EEG). Un décalage temporel important a été observé entre la PK plasmatique et la cinétique d'effet. Une 2ème étude utilisant la microdialyse (MD) intracérébrale conjointement à l'enregistrement EEG a révélé que les convulsions induites par la NOR ne sont pas de��clenchées par une augmentation des concentrations en glutamate. Une 3ème étude de MD menée à doses croissantes a montré que bien que la PK plasmatique de la NOR soit non linéaire, sa distribution centrale limitée est indépendante de la dose. Une 4ème étude a montré que bien que la distribution centrale de la NOR soit limitée, le pic de concentration cérébrale était précoce et ne permettait pas d'expliquer le retard de l'effet EEG. Enfin, une étude a été menée afin d'établir un modèle physiologique PK de la NOR, capable de décrire les PK plasmatiques et tissulaires à différentes doses chez le rat. En conclusion, ce travail utilisant un modèle expérimental innovant a permis de caractériser les relations PK/PD complexes à l'origine de l'activité convulsivante de la NOR chez le rat.

  • Titre traduit

    Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of the convulsivant effect of norfloxacin and central distribution study


  • Résumé

    The aim of this work was to investigate the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) factors responsible for norfloxacin (NOR) convulsant activity in rats. A PK/PD model was developed using total power of the electroencephalogram (EEG) signal as convulsant PD surrogate. An important time-delay was observed between NOR PK in plasma and the kinetics of effect. Then EEG recording with PK/PD analysis conducted simultaneously with intracerebral microdialysis (IC MD) showed that NOR-induced seizures are not triggered by enhanced levels of IC glutamate. A 3rd study used MD to test the linearity of NOR CNS distribution, and showed that although plasma PK was non linear (25-150 mg/kg), its limited IC distribution was linear. A 4th study using simultaneously IC MD and EEG recording with PK/PD modeling, was conducted to investigate the contribution of NOR blood-brain barrier transport to its delayed EEG effect. Although NOR IC distribution was limited, brain extracellular fluid concentrations peaked very early which could not explain the delayed EEG effect. In a last study, a physiologically-based PK model is being developed in order to explain NOR non-linear plasma PK. In conclusion an innovative experimental approach using IC MD and PK/PD modeling has proved usefulness to better characterise the convulsant activity of NOR in rats.

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Informations

  • Détails : 268 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 237-263

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8817
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