Implication des transporteurs d'influx et d'efflux dans la neuropharmacocinétique des xénobiotiques

par Fanchon Bourasset

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacocinétique

Sous la direction de Jean-Michel Scherrmann.


  • Résumé

    La barrière hémato-encéphalique (BHE) sépare le sang du système nerveux central (SNC). Les objectifs étaient de décrire le rôle des transporteurs dans la distribution cérébrale des xénobiotiques. Les résultats montrent que le S18986 (logP=1,2) se distribue dans le SNC par diffusion. Le morphine-6-glucuronide (M6G, logP=-2,4) pénètre dans le SNC grâce à 2 transporteurs d'influx au niveau de la BHE. Le M6G est alors piégé dans le liquide extracellulaire cérébral (LECC) par un autre transporteur situé sur l'épendyme. La morphine (logP=-0,2) est effluée au niveau de la BHE par 2 transporteurs et se distribue dans l'espace intracellulaire grâce à l'intervention d'un transporteur présent sur les membranes des cellules cérébrales. Le TXD258 (logP=3,9) est efflué par la P-glycoprotéine au niveau de la BHE. La neuropharmacocinétique des xénobiotiques dépend donc à la fois de leurs caractéristiques physico-chimiques et de leur prise en charge éventuelle par des transporteurs membranaires.


  • Résumé

    The blood-brain barrier (BBB) formed by tight junctions between brain capillary endothelial cells restricts the movement of compounds from the circulating blood into the brain. The goal of this study was to evaluate the role of membrane transporters in the brain distribution of drugs. We show that S18986 (logP=1,2) crosses the BBB by diffusion. Morphine-6-glucuronide (M6G, logP=-2,4) penetrates the brain thanks to two transporters at the BBB and is then trapped into brain extracellular fluid (ECF) by another transporter located in the ependymal cells. Morphine (logP=-0,2) is partially effluxed from brain to blood by at least two transporters at the BBB and is distributed into brain cells by a probenecid-sensitive transporter located at the membrane brain cells. TXD258 (logP=3,9) is effluxed by P-glycoprotein at the BBB level. Thus, the neuropharmacokinetics of xenobiotic depends on both their physico-chemical properties and their possible transport by carrier-mediated systems.

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Informations

  • Détails : 150 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 131-150

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8713
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 851
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