Mécanismes de résistance à l'apoptose des leucémies lymphoi͏̈des chroniques B

par Catherine Kern

Thèse de doctorat en Pharmacie. Onco-hématologie

Sous la direction de Jean-Pierre Kolb.

Soutenue en 2003

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques (autre partenaire) .

mots clés

• Baff
• April
• Seldi-tof
• Leucémie lymphoïde chronique
• Apoptose
• Lymphocytes B
• Monoxyde d'azote

Résumé

La leucémie lymphoi͏̈de chronique B (LLC-B) est due à l'accumulation de lymphocytes B ayant une apoptose déficiente. La NOS-II exprimée par ces cellules produit du NO qui y joue un rôle anti-apoptotique. Nous avons montré que le resvératrol et des dérivés polyphénols, ainsi que le flavopiridol, exercent une activité apoptotique sur les LLC-B, corrélée à une inhibition de la NOS-II et une diminution de production de NO. Nous étudions également les gènes modulés par l'inhibition de la NOS-II dans les cellules leucémiques de patients et les gènes identifiés sont en cours d'analyse plus approfondie. Enfin, nous avons montré que les protéines BAFF et APRIL sont anormalement exprimées à la surface des cellules de LLC-B et favorisent leur survie. De plus, une forme soluble de BAFF est détectée par SELDI-TOF dans le sérum de patients de manière plus importante que chez les individus sains. L'expression aberrante de BAFF et APRIL conduit à l'existence d'une boucle autocrine de survie dans la LLC-B.

Titre traduit

Mechanisms of resistance to apoptosis in cell chronic lymphocytic leukemia

Résumé

Chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) is due to the accumulation of B lymphocytes deficient in apoptosis. NOS-II expressed by these cells produces NO which protects them from apoptosis. We have shown that resveratrol and some polyphenols derivatives, as well as flavopiridol, exert an apoptotic activity on B-CLL, correlated to an inhibition of NOS-II expression and of NO production. We study also genes modulation by NOS-II inhibition in patients' leukemic cells and the identified genes are currently under thorough investigation. Finally, we have shown that BAFF and APRIL proteins are abnormally expressed on B-CLL cells surface and favour their survival. Moreover, a BAFF soluble form is detected by SELDI-TOF in patients serums, more importantly than in normal individuals. BAFF and APRIL aberrant expression induces the existence of a survival autocrine loop in B-CLL.