Etude des bases moléculaires susceptibles de gouverner la spécificité du FX activé de la coagulation

par Elsa Bianchini

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biochimie, hémostase

Sous la direction de Bernard Le Bonniec.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Résumé

    Le facteur X activé (FXa) est une sérine-protéase de la coagulation sanguine, il joue un rôle central puisque, associé à son cofacteur au sein du complexe prothrombinase, c'est l'unique activateur physiologique de la prothrombine. La thrombine ainsi générée est l'ultime enzyme de la cascade de la coagulation permettant la formation d'un caillot sanguin à même de colmater une brèche vasculaire. L'étude des bases moléculaires susceptibles de gouverner la spécificité du FXa repose sur le modèle de la thrombine dont les relations structure-fonction à l'origine de sa spécificité sont bien établies. Nos travaux montrent que, contrairement à la thrombine, la spécificité du FXa ne repose pas sur la sélectivité de son sillon catalytique. Cette observation nous a donc amené à évaluer l'hypothèse selon laquelle un exosite pourrait moduler l'interaction du FXa avec ses ligands physiologiques. Si effectivement cette hypothèse reste probable nos travaux tendent à montrer que la région topologiquement équivalente à l'exosite 1 de la thrombine sur le FXa ne semble pas jouer ce rôle d'exosite.

  • Titre traduit

    Study of the molecular basis that govern the specificity of blood coagulation factor X


  • Résumé

    Activated factor X (FXa) is a key serine protease involved in the blood coagulation cascade. FXa associates to factor Va to form a complex named prothrombinase that activates prothrombin into thrombin. Thrombin, the ultimate enzyme of the coagulation cascade, triggers clot formation able to plug a vascular injury. Our study of the molecular basis that governs the specificity of FXa relied on that of the well-characterized thrombin, used as a model. Results suggest that, contrary to thrombin, FXa specificity mainly originates from outside its catalytic groove. An observation that drove us to evaluate if an exosite could alter interaction of FXa with its physiologic ligands. Extensive study of the region of FXa that is topologically equivalent to the critical exosite 1 of thrombin allowed us to eliminate this potential exosite as a major player.

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Informations

  • Détails : 75 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 60-75

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8726
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 633
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