La dystrophie myotonique de Steinert. Trinucléotides CTG et réparation de l'ADN : les liaisons dangereuses

par Cédric Savouret

Thèse de doctorat en Pharmacie. Génétique moléculaire

Sous la direction de Geneviève Gourdon.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Résumé

    La Dystrophie Myotonique de Steinert est due à l'amplification d'une répétition de triplets CTG. On observe chez les patients une instabilité intergénérationnelle et somatique. Le laboratoire a créé des modèles de souris transgéniques contenant 20, 55 ou 300 CTG, qui reproduisent les caractéristiques de l'instabilité observée chez les patients. Cette thèse vise à comprendre au travers de quel mécanisme moléculaire sont générées les expansions. Afin de tester le rôle de la réparation de l'ADN, j'ai croisé les souris à 300 CTG avec des souris invalidées pour des gènes appartenant aux différents systèmes. Les résultats les plus frappants ont été obtenus pour Msh2 : en son absence, les expansions de triplets disparaissent et une majorité de contractions est observée. Msh2 est donc nécessaire à la production des expansions intergénérationnelles et somatiques. J'ai également pu montrer que les expansions germinales sont produites au début de la spermatogenèse, dans les spermatogonies.

  • Titre traduit

    Myotonic dystrophy. CTG trinucleotides and DNA repair : dangerous links


  • Résumé

    Myotonic Dystrophy is due to the amplification of a CTG repeat tract, and patients show both intergenerational and somatic CTG instability. The laboratory has created transgenic mice models with 20, 55 or 300 CTG, that reproduce the instability features observed in patients. This thesis was to understand through which mechanism are the expansions generated. To assay the role of DNA repair, I have bred the 300 CTG mice with mice deficient for genes from different repair pathways. The most striking results were obtained with Msh2: in its absence, trinucleotide expansion disappear, and a majority of contractions is observed. Msh2 is thus necessary for intergenerational and somatic expansions to occur. I could also demonstrate that germinal expansions are produced at the very beginning of spermatogenesis, in spermatogonia.

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Informations

  • Détails : 177 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 159-177

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8814
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